Pyrogene Wirkung von mycoplasmalen Lipopeptiden und bakteriellem Endotoxin bei Toll like Rezeptor-2-defizienten Mäusen und bei CD36-defizienten spontan hypertensiven Ratten

摘要

Das Makrophagen-aktivierende Lipopeptid-2 (MALP-2) von Mycoplasma fermentansund das Fibroblasten-stimulierende Lipopeptid-1 (FSL-1) von Mycoplasma salivariumscheinen durch die Aktivierung der Toll-like Rezeptoren (TLRs) 2 und 6 die angeboreneImmunantwort zu induzieren. CD36 gilt als zellulärer Sensor für diacylierte Lipopeptide wieMALP-2 und FSL-1 und könnte für die durch solche Lipopeptide ausgelösten Effekte in vivoerforderlich sein. Aus diesem Grund wurden in dieser Studie die Ansprechbarkeit von TLR2-ko-Mäusen (TLR2-ko), ihrer Wildtyp-Mäuse (C57/BL-6) sowie die von CD36-defizientenspontan hypertensiven Ratten (SHR) und ihren genetischen Kontrollen, den Wistar KyotoRatten (WKY), auf die systemische Stimulation mit TLR2/6-Agonisten MALP-2 und FSL-1sowie mit dem TLR4-Agonisten Lipopolysaccharid (LPS) untersucht.Hierzu wurde den verwendeten Mäusen und Ratten ein Radiotransmitter intraabdominalimplantiert, der die Körpertemperatur und die motorische Aktivität aufzeichnete. Um weiterecharakteristische Merkmale des „sickness behaviors“ überprüfen zu können, wurde bei denRatten zusätzlich die Futter- und Wasseraufnahme gemessen, um die Entwicklung vonAnorexie und Adipsie ermitteln zu können. Des weiteren wurden bei den Ratten und Mäusendie im Blut zirkulierenden Tumor Nekrose Faktor (TNF)- und Interleukin-6 (IL-6)-Gehaltemit Hilfe von Bioassays ermittelt. Die inflammatorische Aktivierung des Gehirns wurde überdie Quantifizierung der nukleären Translokation des Transkriptionsfaktors STAT3 (signaltransducer and activator of transcription 3) in fieber- und sickness behavior-relevantenGehirnstrukturen überprüft.Bei den TLR2-ko-Mäusen fiel die Fieberantwort sowie die Bildung der beiden ZytokineIL-6 und TNF nach intraperitonealer Stimulation mit MALP-2 und FSL-1 im Vergleich zuden Kontrolltieren komplett aus, wohingegen die Reaktivität der Ko-Mäuse nachintaperitonealer Injektion von LPS im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen unbeeinträchtigtblieb. Die CD36 defizienten SHR zeigten nach MALP-Stimulation eine Abschwächung derFieberantwort und des sickness behaviors, diese Reduktion der Responsivität fiel jedoch nachLPS-Stimulation im Vergleich zu den WKY noch stärker aus. Die zirkulierenden Zytokinesowie die Anzahl der STAT3-Signale in den relevanten Gehirnstrukturen waren allerdings beiSHR wie WKY nach Stimulation beider Pyrogene weitgehend identisch, was zeigt, dass dieinflammatorische Aktivierung des Gehirns als Antwort auf die MALP-2-, FSL-1 und LPSStimulation durch die CD36-Defizienz nicht beeinträchtigt wird.Diese Ergebnisse demonstrieren eindeutig, dass der TLR2 für die Manifestation derMALP-2- und FSL-1-induzierten, nicht aber für die LPS-induzierten inflammatorischenAntworten essentiell ist. Eine geringgradige Beteiligung des CD36-Rezeptors an der MALP-2-induzierten Krankheits- und Zytokinantwort ist nicht auszuschließen, aber eherunwahrscheinlich, da die LPS-Antwort bei SHR ebenfalls verringert war. Die beobachteteReduktion des MALP-2- und LPS-induzierten Fiebers rührt wahrscheinlich eher von weiterenendokrinen Abnormalitäten der SHR her, die bei diesen Tieren stärkere antipyretischeKapazitäten bewirken.