Introduce My Article:Genome-wide CRISPR screen identifies CDK6 as a therapeutic target in Adult T-cell leukemia/ lymphoma

摘要

成人T細胞性白血病/リンパ腫(adult T-cell leukemia/ lymphoma, ATLL)はHTLV-1感染者の一部に発症する予後 不良の疾患である。これまで次世代シークエンス等により 様々な遺伝子変異やシグナル伝達経路が同定されているが, 遺伝子変異の有無により取捨選択することなく,機能的観点 から網羅的に解析することで,新たな治療標的を同定するこ とが可能ではないかと考えた。我々はATLL細胞株に対して ゲノムワイドのCRISPR/Cas9ライブラリースクリーニング を行い,CDK6, CCND2, JUNB, STAT3 および !L10RB が ATLLの増殖と生存に必須の遺伝子であることを同定した。 現時点で臨床応用されているCDK4/6 (cyclin dependent kinase 4/6)阻害薬パルボシクリブによりATLLのRbタンパクリン酸化を抑制し,cell cycle arrestとapoptosisを誘導し て細胞毒性を与えることを示したが,TP53異常を有する場 合は相対的に抵抗性であった。この問題を克服するために上 述のスクリーニング結果を再検討したところ,ATLLでは mTORCl経路が必須であることが判明した。これを踏まえ て,パルボシクリブに加えてmTORCl阻害薬エベロリムス を併用投与した結果,TP53異常の有無に関わらずATLLの Rbタンパクリン酸化を著明に抑制し,相乗効果を認めるこ とが示された。さらに,ATLL患者細胞やATLL xenograft V ウスモデルに対しても併用投与が有用であることを確認し た。本研究で遺伝子変異のないCDK6がATLLに特異的な 必須遺伝子であることを同定し,パルボシクリブにより治療 標的となりうることを見出した。また,パルボシクリブとエ ベロリムスの併用投与はTP53異常を有する場合にも相乗効 果をもたらすことが示された。これらの知見は他の悪性腫瘍 にも波及効果が期待でき,臨床応用への展開が期待される。