Introduce My Article:NUDT15 variants confer high incidence of second malignancies in children vwth acute lymphoblastic leukemia.

摘要

二次がんは小児がん患者の最も重篤な晩期合併症の一つで あり,小児がんサバイバーの10%以上が発症すると報告さ れている。本研究では，小児期のがん治療後に二次がんを発 症した患者を対象に,背景にある遺伝的リスクを検証した。 小児がん発症のリスク因子として,小児がん罹患者の約8% が生殖細胞系列のがん関連遺伝子の病的バリアントを有する ことが2015年のNEJM誌に報告された。これにより我々 は,二次がん発症者はより高頻度に生殖細胞系列の病的バリ アントを有するのではないかとの着想を得た。そこで,「小 児期の造血器腫瘍治療後に二次がんを発症した患者」15例 の生殖細胞系列サンプルを用い,全エクソーム解析を実施し た。しかしながら結果は予想に反するものであり,15例の うち1例にのみ病的バリアントが同定されたのみであった。 そこで次に我々は,抗がん剤の代謝に関わる遺伝子と二次が ん発症との関連性に着目した。本コホートの患者の最初のが んは急性リンパ性白血病(ALL)もしく はリンパ芽球性リン パ腫が大多数を占め,治療に6-メルカプトプリン(6-MP) が使用されていた。6-MPは維持療法として長期に亘り投与 されるが,その感受性を強める要因としてEuropeansや Africans における TPMT の多型と,East Asians や Hispanics におけるNUDT15の多型が知られている。これらの多型を 有すると短期的には骨髄抑制が増強するが,さらにTPMT の多型においては,6-MP代謝遅延による細胞毒性の遷延が 二次がん発症の一因となることが報告されていた。これらか ら我々は,NUDT15多型も同様に6-MPによる二次がん発症 のリスクとなり得ると考えた。そこで6-MP治療歴のあるニ 次がん発症者のNUDT15多型を調べたところ,その42.9% が多型を有し一般人口の19.7%と比して有意に高頻度であっ た。この結果は,東京小児がん研究グループの臨床試験 L04-16における二次がんの累積発症率の解析でも,有意で あることが裏打ちされた。さらに維持療法中の6-MP投与量 を調べたところ,NUDT15多型例の6-MP投与量は,二次が ん非発症者に比べ発症者で有意に多かった。これらの結果は NUDT15多型が二次がん発症の一因となる可能性を示唆す る重要な結果である。今後の展望としては,対象症例数を増 やした異なるコホートでの再現性の確認が重要である。また 二次がん発症予防とALL再発予防の2つの観点から,最適 な6-MP投与量を決定する指標の同定が望まれる。