遺伝性精神遅滞の病態から治療へ：アンジュルマン症候群の研究に学ぶ

摘要

要約：アンジュルマン症候群（AS)は重度知的障害，てhかh，失調様運動障害を主要な症状とする疾患であ る.原因遺伝子のUBE3Aはゲノムインプリンティング領域である15qll-ql3に存在し，神経細胞特異的ィンプ リンティングを受け，母由来ァレルのみが発現している.UBE3Aのィンプリンティングのメ力二ズムとして， 刷り込み中心から転写されるアンチセンスRNAの役割が明らかにされている.UBE3Aはュビキチン蛋白リガー ゼの一種であり，脳においてArc蛋白を標的とすることが明らかにされた.Arcはダルタミン酸シナプスに存在 し，AMPA型受容体の後シナプス膜における量を制御している.ASモデルマウスではUBE3Aが存在しないこと によりArcが增加し，その結果AMPA型受容体が減少することで，経験依存的シナプス可塑性が障害されること が示されている.これは，ASにおける知的障害の成因と考えられている.このように，ASは中枢神経における 分子メカニズムが解明されている数少ない知的障害であり，知的障害の病態に基づく薬物療法開発の重要なモデ ルとなっている.さらに，UBE3Aの神経細胞における発現制御は15qll-ql3のゲノムインプリンティングにより 行われており，また，アンチセンスRNAが直接の役割を果たしていることが明らかにされている.神経細胞に おいては父由来UBE3Aは不活性化されている.この不活化されているUBE3Aを再活性化することにより治療 する試みはェピジェネティック治療と呼ばれ，DNA メチル化阻害薬やトポイソメラーゼ阻害薬の効果が示されて いる.このように，ASはェピジェネティック治療の重要なモデルにもなつている.