海馬歯状回神経細胞変性後の活性化ミクログリァによる神経新生促進メ力ニズ厶

摘要

近年，ヒトをはじめとする哺乳動物の成体脳には神経前駆細胞（神経幹細胞）が存在し，新たな神経細 胞が生み出されること（神経新生）が明らかとなつた.また，脳虚血などの神経細胞変性や脳障害後に神経前駆 細胞の一過性な増殖により神経新生が促進され，内在性の神経前駆細胞の制御が神経変性疾患の治療戦略の1つ となる可能性が期待される.一方，免疫担当細胞のミクログリアは脳障害時にすみやかに活性化されるが,ァル ッハイマ一病やパーキンソン病などの神経変性疾患においても病巣部への蓄積と活性化が認められる.ミクログ リァの機能解明は脳疾患の治療およびその創薬研究には必要不可欠である.我々は，有機スズ化合物のトリメチ ルスズをマウスへ投与すると，海馬歯状回選択的神経毒性により神経細胞の脱落と顆粒細胞層の萎縮が認められ ること，その後に著明な神経前駆細胞の増殖が観察されること，神経細胞脱落後約1力月でほぼ完全に顆粒細胞 層が再生することを見いだした.神経細胞変性後の神経新生過程でのミクログリァの役割を明らかにするため， 本海馬歯状回顆粒細胞層脱落?再生モデル動物における海馬歯状回顆粒細胞脱落後の神経新生における活性化ミクログリァ関連因子およびそのシグナル経路について解析した，本モデル動物において，神経細胞脱落後に:tba-1 (ミクログリアのマーカ一蛋白質）陽性細胞の著明な増加が認められ，nestin陽性細胞が発現する再生初期段階に 歯伏回で炎症性サイ-ト力ィンであるTNFalphaが著明に増加することを見いだした.さらに，新しく発現した nestin陽性細胞ではNF-kappa B p65の核移行がみられた.また，ミクログリァ活性化抑制薬であるminocycline 処置は，Iba-1陽性細胞およびTNFalphaの増加を抑え，NF-kappa B p65の核への移行を抑制することが明らかと なつた.以上のことから，海馬歯伏回顆粒細胞脱落後の神経新生促進メ力二ズムの一部にミクログリァ活性化に よるNF-kappa Bを介したシグナルが関与することが示唆される.成体脳の神経新生制御による神経変性疾患の 治療には，詳細なメカニズム解明が待たれる課題は残されている力、本研究によるミクログリァの制御メカニズ ム解明が神経細胞変性後の神経新生促進を介した新たな治療法開発の基盤となるとともに再生医学の発展に寄与 することを期待したい.