メタボリックシンド口一厶の高次脳機能障害へのァプロ-チ肥満のkey分子であるレプチンの肥満に合併するうつ病態における意義

摘要

肥満，特に内臓脂肪蓄積は，メタボリックシンドローム（MetS)の基盤となる病態である.肥満では抑 うつ症状を伴う頻度が高く，肥満の重症度と抑うつ症状を伴う頻度には正の相関が認められる.肥満では，エネ ルギ一調節に関わるホルモンゃ神経べプチドの異常が認められ，これらのホルモンゃ神経べプチドは情動にも影 響を及ぼすことが明らかにされている.レブチンは脂肪細胞から分泌されるアディポサイトカインであり，主に 視床下部に作用することで，摂食抑制やヱネルギー消費亢進，糖脂質代謝の改善をもたらすなど，ヱネルギ—調 節において重要な役割を担っている.一方，肥満では，脂肪組織量に比例して血中レブチン濃度が高値を示すに もかかわらず，これらのレブチン作用は消失している，この状態は「レブチン抵抗性」と名付けられており，肥 満病態の中核と考えられている.これらを背景に，我々は，肥満に合併するうつ状態に中枢神経系におけるレプ チン作用の障害が関与するという仮説を立て，肥満に合併するうつ病態におけるレブチンの意義について，高脂 肪食負荷による食事性肥満モデルマウスを用いて検討した，その結果，食事性肥満モデルマウスでは強いうつ状 態が認められ，レプチンによる抗うつ作用は認められず，海馬におけるレプチン作用に障害があることが明らか になり，海馬におけるレプチン抵抗性が肥満に合併するうつ状態の原因の一部である可能性が示された(Yamada et al,2011).これらの結果およびこれまでの知見から，MetSと高次脳機能障害は，双方向性に因果関係がある 可能性があり，さらに，その発症の基盤に疾患脆弱性などの病態メカニズムの共通項の存在が示唆された.我々 は，肥満における高次脳機能障害を解析することにより，MetSの複合的な診断や治療を可能にしたいと考えている.