糖尿病性網膜微小血管障害のメカニズムとROCK阻害薬による病態制御の可能性

摘要

糖尿病罹患率の増加とともにその眼合併症である糖尿病網膜症(以下，網膜症)を有する患者も増加の一途を迪つている.しかしながら，その病態解明と治療法開発は未だ十分とはいえず，メカ二ズムに基づいた予防的治療法確立には至っていないのが現状である.本研究では糖尿病と関連した網膜細小血管障害におけるRho/Rho-kinase(ROCK)経路の関与と選択的ROCK阻害薬fa-sudilによる病態制御の可能性について検討を行った. 糖尿病網膜症の発症早期の病態に白血球の網膜血管内皮細胞への接着とそれに伴う血管内皮細胞傷害が少なからず関与しているが，本研究ではまず糖尿病ラッ卜の網膜細小血管においてRho/ROCK経路が活性化されていることを明らかにした.さらに，選択的ROCK阻害薬であ-るfasudilが糖尿病ラットで亢進している網膜血管への白血球接着を抑制するだけでなく ，糖尿病ラット網膜で低下している内因性一酸化窒素合成酵素活性をほぼ正常レベルまで回復させ，白血球接着による内皮細胞傷害に対して保護的な作用をも有していることを明らかにした.網膜症患者白血球と血管内皮細胞との共培養系で，一酸化窒素合成酵素阻害剤であるL-NAMEを用いてそのメカニズムについて検討を加えた結果，fasudilは内皮細胞において一酸化窒素の合成を促進させることによって接着白血球表面のFas Ligandと内皮細胞表面のFasを介した内皮傷害メカ二ズムを阻害する効果があることを明らがにした.これらの結果から糖尿病性網膜細小血管障害の病態にRho/ROCK経路が重要な役割を果たしており，ROCK阻害薬が糖尿病網膜症発症早期における新しい治療戦略となる可能性が示唆された.