摘要：目的:本项目通过将生物化学领域里的结构生物学知识应用于药学研究,拓展了基于结构的药物分子分析与设计的理论与技术。通过对药物靶点蛋白结构的统计与分析,研究了KRAS相关蛋白质结构与功能之间的关系,以及药物分子靶向目标蛋白质的分子机制,完成其结构与功能之间关系的分析,指导化合物的合成,为新药设计奠定基础。方法:主要通过PDB、PDBePISA、UniProt等数据库和网络服务器以及Chem3D、UCSF Chimera、PyMol、Origin等软件对于KRAS相关蛋白质的一系列重要参数进行检索、计算和绘图等,收集、整理、分析KRAS蛋白质分子的结构域功能信息,研究药物分子靶向目标蛋白质的分子机制。结果:KRAS蛋白与其配体化合物的结合面积与化合物的分子量呈正相关(除少部分外)。此外,KRAS蛋白与其配体化合物的结合为非共价结合时,化合物的摩尔折射率和分配系数都对其理论结合能影响不大,几乎维持在−5 kcal/mol到5 kcal/mol之间,而且配体化合物通常结合在Switch-II Pocket (S-IIP)附近。而当KRAS蛋白与其配体化合物的结合为共价结合时,突变体的结合能几乎都为负值,绝对值显著增大,而非突变体的结合能变化不大,依旧维持在−5 kcal/mol到5 kcal/mol之间,且配体化合物往往结合于第12位的甘氨酸突变产生的半胱氨酸附近。结论:靶向KRAS的药物分子若能够与蛋白质中由第12位的甘氨酸突变产生的半胱氨酸形成共价结合,且分子量较大,则其与蛋白质的结合面积相对较大、结合较为牢固、特异性更强,或者药物分子可以以非共价结合的方式结合于S-IIP附近,可以增强对KRAS的抑制效应。
