摘要:抗真菌药物临床前体内外药效学研究是研制抗真菌新药中的关键步骤之一,许多试验条件可显著影响结果.如何客观真实地反映所测试的抗真菌药物的抗菌谱和抗菌活性是目前这类工作中亟待解决的重要问题.近十余年来,我们在这一领域开展了一些工作,获得了一些经验.在体内药效学(在体药效学)研究方面,我们的体会是:在新药体内药效学研究模型的选择上要首先针对药代动力学和适应症的特点,选择具有针对性的模型,如选择ICR小鼠的念珠菌系统性感染和新生隐球菌的颅内感染;在治疗中要掌握,无论是尾静脉注射或者口服灌胃必须动作熟练,各组间应严格控制在1小时以内完成,这样可减少组间误差;各实验组平均存活天数应精确到小时;皮肤癣菌的最佳模型是豚鼠的体表癣菌模型;口服药物赋形剂一般选择0.1﹪羧甲基纤维素,优点①纤维素本身无抗菌作用,②对药物本身没有任何影响,③经超声振荡,纤维素能使药物的颗粒充分悬浮分散在其中,比较符合人体口服的特点.静脉给药,尽量模拟人体,药物要充分溶解,一般选择5﹪葡萄糖水或生理盐水;另外实验中要设立感染对照组和空白对照组.关于体外药效学试验(体外抗菌试验),归纳起来大致分为四个方面:试验方法的改进、培养基的改进、菌量的合理设定和判断方法的改进.首先我们认为琼脂稀释法在真菌体外药效学研究中更具有适用性;根据手头有限的资料表明(1)pH非常重要,因为不同的化合物在不同pH条件下的活性和稳定性不同,这对将来的制剂研制和不同培养基间的比较有影响.(2)关于菌量问题,研究结果为正相关,这对MIC结果的评价有一定的参考价值.(3)关于糖量问题,仅证实碳源为真菌生长的要素,意义不大,可考虑以后删除.最近受国外同仁研究文献报告角蛋白对药物活性有影响的启发,建议今后的新药抗菌活性影响因素研究中,应增加血浆蛋白、角蛋白对药物活性影响的观察,还更有实际价值.根据我们多年的实践,证实采用沙堡氏培养基的实验结果重现性好,与动物在体实验和临床实验结果平行.关于菌量,我们的经验是:(1)MIC测定由专人负责,特别是菌的接种由专人接种,其菌块的大小,约为0.5mm<'3>大小.(2)菌应取自SDA培养基上培养10-14天的新鲜成熟菌落.多年来我们一直沿用在药物培养基上菌落生长(即抗菌药物阻止正常生长的菌体繁殖)的最低药物浓度即最低抑菌浓度(MIC).上世纪九十年代,美国NCCLS提出的标准则为抑制80﹪菌落生长的浓度为MIC(菌浊度突然变化处),我们对此标准有不同意见.