Mechanism of Action of Insulin

摘要

La insulina es una hormona polipeptídica, anabolizante que ejerce un efecto pleotrópico, el cual es mediado por un receptor (IR) de membrana con actividad de tirosina quinasa. IR es un tetrámero, α2β2, el cual presenta una estructura modular; un dominio extracelular formado por la totalidad de las subunidades α, las cuales están glicosiladas, y una peque?a proporción de la subunidades β, esta última se continua con un segmento incluido en la membrana plasmática seguido luego por el dominio citoplasmático. En el dominio extracelular se encuentran los sitios de unión a la insulina y en el dominio citoplasmático radica la actividad de tirosina quinasa. Cuando IR se une al ligando se promueve la autofosforilación del receptor y la fosforilación de substratos específicos de IR (IRS por sus siglas en inglés) iniciándose redes de se?alización. Se postula la existencia de tres “nódulos” críticos en la se?alización intracelular de la insulina a saber: IR e IRS, la fosfatidilinisitol 3-quinasa (PI3K por sus siglas en inglés) y la proteína quinasa B (AKT/PKB por sus siglas en inglés). Luego de la autofosforilación de IR y la fosforilación de IRS se generan tres diferentes vías de se?alización: La de Raf/Ras/MEK/ MAPK, la de PI3K y la alterna que involucra CAP-APS-Cbl-TC10-aPKC; las dos últimas vías están relacionadas con la translocación del transportador de glucosa 4 (GLUT4 por sus siglas en inglés) del citosol a la membrana plasmática con el consecuente incremento de la captación de glucosa por músculo y tejido adiposo. La primera vía está relacionada con la regulación de la expresión genética. También se discute algunos aspectos de la finalización de la se?al de la insulina tales como la defosforilación de IR e IRS por tirosina fosfatasas y su fosforilación en serinas/treoninas, defosforilación de otras quinasas fosforiladas en serina/treonina, la hidrolisis del fosfatidilinositol 3 fosfato (PIP3 por sus siglas en inglés) y por último la internalización y degradación de IR e insulina.