Alteraciones hipocampales y cambios cognitivos preceden al deposito de placas amiloides en un modelo murino de la enfermedad de Alzheimer

摘要

Existen múltiples evidencias de alteraciones neuronales y gliales en etapas avanzadas de la enfemedad de Alzheimer con abundantes depósitos cerebrales de beta amiloide, aunque hay pocos datos de cambios tempranos que podrían contribuir al desarrollo de la enfermedad. Evaluamos alteraciones morfológicas neuronales y gliales, y cambios cognitivos y emocionales tempranos en ratones transgénicos PDAPP-J20 (Tg), portadores del gen humano de APP (amyloid precursor protein) mutado, a los 5 meses de edad, aún sin depósitos amiloides en el hipocampo y con niveles bajos de péptidos amiloides cerebrales. Mediante inmunohistoquímica para NeuN, los Tg presentaron menor número de neuronas piramidales y granulares en el hipocampo, junto con un menor volumen de la estructura, en comparación con los controles no transgénicos. La neurogénesis se encontró afectada, evidenciada por reducido número de neuronas DCX+ en el giro dentado. En la región CA3, hubo una menor densidad de sinaptofisina sugiriendo alteraciones sinápticas entre neuronas granulares y piramidales, sin cambios en la densidad de espinas dendríticas en CA1. Utilizando microscopía confocal, observamos una disminución del número de astrocitos GFAP+ con una reducción de la complejidad celular, sugiriendo atrofia glial. Se detectó un déficit cognitivo (reconocimiento de localización novedosa de un objeto) y un aumento de la ansiedad (campo abierto) en los Tg, con aumento en los núcleos c-Fos+ en amígdala, evidenciando el papel de la emocionalidad en los inicios de la enfermedad. El estudio de las alteraciones iniciales en la enfermedad amiloide podría contribuir al desarrollo de métodos de diagnóstico temprano y de terapéutica preventiva.