重组人血管内皮抑素联合紫杉醇不同时序给药降低肺癌移植瘤小鼠血清中VEGF和HIF-1α的水平及其意义

摘要

目的:研究重组人血管内皮抑素（recombinant human endostatin,rhendostatin）联合紫杉醇（paclitaxel,PTX）不同时序给药对肺癌移植瘤小鼠血清中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）和缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α）水平的影响及其意义,并探讨rh-endostatin联合PTX给药的最佳时序。方法 :建立肺癌Lewis细胞的C57/BL小鼠皮下移植瘤模型,并随机分为对照组（腹腔注射0.9%Na Cl,第1~14天）、单药PTX组（腹腔注射PTX,第1天）、单药rh-endostatin组（腹腔注射rh-endostatin,第1~14天）、联合组1[腹腔注射rh-endostatin（第1~14天）+PTX（第1天）]、联合组2[腹腔注射rh-endostatin（第1~14天）+PTX（第4天）]和联合组3[腹腔注射rh-endostatin（第1~14天）+PTX（第7天）]。各组给药后,动态测量小鼠移植瘤体积,免疫组织化学法检测移植瘤组织中微血管密度（microvascular density,MVD）以及可反映微血管周细胞量的α平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin,α-SMA）表达水平,ELISA法检测小鼠血清中VEGF和HIF-1α的水平,高效液相色谱法检测移植瘤组织中PTX的浓度。结果 :从用药的第2天开始,rh-endostatin单药组及各联合组血清中VEGF水平均明显降低（P值均＜0.05）;从用药的第5天开始,rh-endostatin单药组及各联合组血清中HIF-1α水平也明显降低（P值均＜0.05）;在用药的第5天及第8天,rh-endostatin单药组及各联合组肿瘤组织中MVD较对照组明显降低（P值均＜0.05）,而α-SMA表达水平较对照组明显升高（P值均＜0.05）;在3个联合组中,联合组2与对照组的MVD以及VEGF、HIF-1α和α-SMA表达水平差异最明显（P值均＜0.05）。联合组2的小鼠移植瘤组织中PTX浓度明显高于另外2个联合组（P值均＜0.05）,移植瘤体积也明显小于另外2个联合组（P值均＜0.05）。结论 :血清VEGF和HIF-1α水平可作为监测肿瘤微血管正常化的有效指标。在VEGF水平下降初期,rh-endostatin联合PTX用药可提高肿瘤组织中局部PTX的浓度,增加PTX的抗肿瘤效应。