抑制杏仁核沉默信息调节因子2和谷氨酰胺酶表达可改善自闭症大鼠社交行为

摘要

目的:探讨杏仁核中沉默信息调节因子(SIRT)2和谷氨酰胺酶(GLS)调节自闭症大鼠社交行为的潜在分子机制。方法:通过子宫丙戊酸钠暴露建立野生型和SIRT2基因敲除(SIRT2^(–/–))的自闭症大鼠模型,检测不同发育阶段大鼠脑质量,杏仁核中谷氨酸含量及SIRT2、GLS和凋亡相关蛋白的表达水平,并通过三箱社交行为测试评估大鼠社交行为。将GLS的过表达和干扰载体注射到自闭症大鼠杏仁核中,检测大鼠脑质量,杏仁核中谷氨酸含量及GLS蛋白的表达水平,评估大鼠社交行为。结果:丙戊酸钠诱导的自闭症大鼠脑质量增加,杏仁核中谷氨酸含量增加,SIRT2和GLS蛋白表达增加,促凋亡蛋白caspase-3表达增加,抗凋亡蛋白Bcl-2表达减少(均P<0.01)。与野生型大鼠比较,SIRT2^(–/–)大鼠的脑质量和杏仁核中谷氨酸含量减少,杏仁核中SIRT2和GLS蛋白表达水平降低,大鼠社交功能障碍改善(均P<0.01)。GLS过表达大鼠脑质量和杏仁核中谷氨酸含量增加,社交功能障碍加重(均P<0.01);抑制GLS表达则减少脑质量和杏仁核中谷氨酸含量,改善大鼠社交功能障碍(均P<0.01)。结论:丙戊酸钠诱导的自闭症大鼠杏仁核中谷氨酸循环系统异常,这种异常与SIRT2表达上调及其诱导的GLS产量增加有关;敲除SIRT2基因或抑制GLS的表达有助于维持谷氨酸循环平衡,改善大鼠社交行为障碍。