庆大霉素致大鼠肾毒性模型中早期生物标志物的表达

摘要

通过研究肾毒性早期生物标志物肾损伤分子-1(kidney injury molecule-1,KIM-1)和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)在庆大霉素诱导的大鼠肾毒性模型中的表达,探讨其在氨基糖苷类药物安全性评价中的应用价值.将45只SPF级雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠随机分为对照组、庆大霉素低剂量组(50 mg/kg)和庆大霉素高剂量组(100 mg/kg),每组15只,连续肌内注射7 d,对照组给予等体积0.9%氯化钠注射液.给药第1、3和7天分别处死各组5只大鼠,腹主动脉采血检测血清肌酐(serum creatinine,SCr)和血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)水平,肾组织HE染色观察病理改变,实时荧光定量PCR法和免疫组织化学检测KIM-1和NGAL的表达.结果表明,血清肌酐和尿素氮水平仅在给药第7天明显升高;病理组织学观察发现,肾损伤严重程度随时间及剂量依赖性增加,高剂量组给药7 d后近端小管刷状缘消失,上皮细胞脱落坏死,出现蛋白管型及间质炎性细胞浸润.KIM-1和NGAL的mRNA及蛋白表达水平均在给药第1天就显著上调(P<0.05),之后呈时间-剂量依赖性升高,与病理组织学改变过程相一致,且优先于临床生化检测指标.支持这2个生物标志物作为庆大霉素引起的急性肾损伤的敏感指标.