靶向治疗杜氏肌营养不良症新药——维托拉森(viltolarsen)

摘要

杜氏肌营养不良症(DMD)是一种严重的,与X染色体相关的连锁性隐患疾病,人体性染色体中的X染色体发生异常,漏失一段DMD基因所致.DMD基因位于X染色体短臂Xp21处.DMD基因会制造一种重要的抗肌萎缩蛋白(dystrophin),使患者的细胞内完全缺少抗肌萎缩蛋白,肌纤维膜变得无力脆弱.全球范围内,每出生3500～5000例男婴,必有1例患有此隐性疾病,患病率为男婴每10万例有3例,其中2例的母亲是致病基因携带者,另1例由新发基因突变所致.患儿通常在3～4岁开始出现步态异常,10～12岁起逐渐丧失行走能力,经年累月伸展后,导致肌肉逐渐退化消失,包括其呼吸肌肉,许多患者至疾病末期时,常因呼吸功能减退,产生肺部并发症或呼吸衰竭而导致死亡.DMD是由抗肌萎缩蛋白基因(dystrophin gene)突变引起的,约68％的突变是"阅读框"外缺失,破坏翻译阅读框,防止功能性抗肌萎缩蛋白的合成.DMD患者的护理和疾病管理策略已足够延长患者的预期寿命,但无法治愈,急需额外的治疗.近期针对DMD病因的治疗已取得相当大的进展,针对缺乏抗肌萎缩蛋白,通过恢复其功能或增加抗肌萎缩蛋白的表达.有一种遗传方法是外显子跳跃,使用反义寡核苷酸跃过阻止合成的突变基因,并恢复阅读框,产生一种缩短抗肌萎缩蛋白所包含重要功能.靶向治疗DMD新药viltolarsen(维托拉森)是一种磷酸二酰胺类吗啉反义寡核苷酸,由日本新药株式会社和日本国立精神神经医疗研究中心(NCNP)联合研制,2013年2月日本新药株式会社和NCNP重新签署协议,将致力于临床开发,用于治疗DMD.2018年10月在世界肌肉病学大会上,日本新药株式会社公布Ⅱ期临床试验结果,显示与自然病史控制组的男童患者相比,接受维托拉森静脉输注治疗的患儿在10米行走、6分钟行走、从坐姿起立等一系列指标上有改善.显示维托拉森注射液能够提高DMD患儿体内抗肌萎缩蛋白水平,增强肌肉力量.此外,试验中没有出现因为剂量增加而发生的不良反应,表明新药的安全性较好.Ⅱ期临床试验的结果公布后,美国食品药品监督管理局(FDA)和日本批准新药上市的部门——日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)同时给予维托拉森静脉滴注液优先审评资格,FDA还授予快速通道、孤儿药和罕见病资格认定.2019年6月29日,在美国奥兰多举行的后多形性肌营养不良症(post-polymorphic dystrophy,PPMD)的年会上,日本新药研发部主管表示,维托拉森静脉滴注液将进入Ⅲ期临床试验研究.2019年9月日本新药株式会社向PMDA提交维托拉森静脉滴注液新药上市申请(NDA),2020年3月25日获得加速批准上市,商品名为ビルテプソ?.2020年2月7日,日本新药株式会社在美国的全资子公司NS药业公司向美国FDA递交反义寡核苷酸维托拉森静脉滴注液NDA,FDA接受该公司的申请,并认可优先审查的待遇,2020年8月12日加速批准上市,商品名为Viltepso?.这是美国FDA继2019年12月12日批准美国Sarepta生物制药公司的戈洛地生(golodirsen)上市之后第2款治疗杜氏肌营养不良症的反义寡核苷酸疗法,通过屏蔽(跳跃)抗肌萎缩蛋白基因中的第53号外显子,促进功能性抗肌萎缩蛋白的产生.该文对维托拉森静脉注射液的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍.