具有高同位素丰度氘标记的洛沙坦及5-羧酸洛沙坦的合成

摘要

设计合成非肽类血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂洛沙坦及其活性代谢物5-羧酸洛沙坦的药物标准品———含4个氘原子标记的洛沙坦和5-羧酸洛沙坦。以氘标记对溴甲苯(1)为起始原料,与4',4-二甲基-2-(2'-甲氧基苯基)唑(2)发生格氏反应引入氘原子,再经氧化、取代反应得4个氘原子标记的中间体5,中间体5与2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑(6)发生缩合反应得中间体(7),中间体7经叠氮化钠作用得氘标记洛沙坦(10);四丁基溴化铵(8)与高锰酸钾反应可制得氧化剂高锰酸四丁基铵(9),化合物10经氧化剂(9)氧化得到氘标记5-羧酸洛沙坦(11)。目标化合物10和11的总产率分别为15.4%和8.2%,纯度经HPLC测定分别为99.4%和96.4%,通过1H NMR、MS可测得其同位素丰度分别为98.4%和98.3%。