肾移植受者TPMT和ITPA基因多态性与硫唑嘌呤所致不良反应关系的研究

摘要

目的探讨硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)和三磷酸肌苷焦磷酸酶(ITPA)基因多态性与硫唑嘌呤(AZA)所致各种不良反应的关系。方法应用高效液相色谱法(HPLC)测定155例肾移植受者红细胞TPMT和ITPA活性,采用等位基因特异性的PCR(ASPCR)和限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)的方法检测TPMT*2、*3A、*3B和*3C四种基因型,采用实时荧光定量PCR和PCR-RFLP的方法分别检测ITPA94C>A和IVS2+21A>C两种基因型,分析TPMT和ITPA活性和基因多态性与AZA所致不良反应的关系。结果155例肾移植受者中,120例患者未发生不良反应,将其作为对照组,平均TPMT活性为(37.26±11.60)U,平均ITPA活性为(97.9±34.7)U。另外35例患者由于发生了不良反应而停用AZA或减少了AZA的剂量。其中12例患者产生了血液毒性,平均TPMT活性为(22.92±10.67)U,明显低于对照组(P0.05)。其中仅发现2例TPMT*3C和4例ITPA94C>A突变基因杂合子,TPMT和ITPA活性和基因多态性与AZA所致的肝脏毒性无明显相关性。5例患者产生了胃肠紊乱症状(包括1例患者同时产生了肝脏毒性),其中有2例患者ITPA活性缺乏,为ITPA94C>A突变基因纯合子,另外3例患者ITPA活性较低,为ITPA94C>A突变基因杂合子。剩余1例患者出现了流感样症状,ITPA活性缺乏,为ITPA94C>A突变基因纯合子。ITPA活性缺乏或ITPA94C>A基因突变纯合子患者极易发生AZA所致胃肠紊乱症状和流感样症状的不良反应。结论在服用AZA之前,对患者TPMT活性进行测定,有利于避免AZA所致血液毒性的发生。而对患者进行ITPA活性和基因多态性检测,有利于避免AZA所致的胃肠紊乱和流感样症状的产生,使AZA的使用更加安全、合理。