天然产物成药性的合成生物学改良

摘要

微生物和植物来源的天然产物结构复杂多样,具有抗感染、抗肿瘤、免疫抑制等多种活性,是现代临床治疗药物的重要来源之一。然而,大部分天然产物存在水溶性差、活性不强、结构类似物多以及可及性受限等问题,难以通过简单的化学修饰和改造解决,极大限制了天然产物的成药性及其后续研发。综合基因工程、代谢工程、基因组学、系统生物学、合成化学和计算生物学等学科的合成生物学,为改善天然产物的成药性提供了新机遇。本文针对限制天然产物成药的主要因素,概述了近年来利用合成生物学方法与策略在提高天然产物成药性方面取得的研究进展。通过理性分析天然产物的构效关系、挖掘合成和调控元件、构建系列反应模块和人工合成体系、筛选并优化底盘生物等策略,实现了多种天然产物来源药物或前体在“细胞工厂”中的定向、高效合成。与此同时,合成生物学技术也衍生了结构多样和性质改良的生物活性分子和潜在新药。随着合成生物学、药学和信息科学等方面的发展,可以预见提高和改善天然产物成药性的研究将会进入一个崭新的时代。