心肌梗死后心力衰竭大鼠β肾上腺素受体信号传导改变的机制及药物干预作用

摘要

目的探讨β肾上腺素受体(β受体)信号传导系统,特别是β肾上腺素受体激酶-1(βARK1)在心力衰竭(心衰)发生发展中的重要作用,以及第三代β受体阻滞剂卡维地洛在心肌梗死(心梗)后心衰中的保护机制.方法结扎大鼠冠状动脉前降支建立心梗心衰的动物模型,并应用卡维地洛进行干预性治疗.雄性Sprague-Dawley大鼠心梗模型建立后,随机分成心梗3周组、4周组和12周组及卡维地洛治疗组.另取假手术组大鼠随机分成假手术3周组、4周组和12周组.卡维地洛治疗组大鼠于心梗模型建立后4周末开始给予卡维地洛10mg/(kg·d)灌胃共8周.观察心梗后不同时相大鼠的左心功能、心室重塑、血浆去甲肾上腺素水平、心肌组织βARK1活性及其mRNA和蛋白表达、β受体信号传导的变化以及卡维地洛的干预效果.结果 (1)心梗后大鼠发生心室重塑,充血性心力衰竭形成;(2)心梗后心衰大鼠心肌腺苷酸环化酶基础活性和对异丙肾上腺素激活活性均受到抑制,即β受体信号传导减弱,表现为以β受体脱耦联为特征的β受体减敏;(3)心梗后心衰大鼠交感神经系统(SNS)激活,介导βARK1表达和活性增高,并与心室重塑和心衰进程同步;(4)卡维地洛能够抑制心室重量增加,延缓心室重塑,改善心功能,同时抑制βARK1表达,降低βARK1活性.结论 SNS通过βARK1诱导β受体减敏,可能是心梗后心衰发生、发展的因素;而抑制βARK1表达,降低βARK1活性,从而恢复β受体系统信号传导通路的反应性,是卡维地洛防治心衰的机制之一.