中国汉族人群CYP2C9及VKORC1基因多态性及其对华法林用药剂量的相关性研究

摘要

目的 分析中国汉族人群CYP2C9和VKORC1的基因多态性及其与华法林稳定维持剂量的相关性。方法 回顾性研究。收集2017年10月至2018年4月在北京大学人民医院进行凝血分析检测的458例中国汉族患者,男性213例,女性245例,年龄范围26～94岁。采用PCR-荧光探针法检测CYP2C9*3位点和VKORC1-1639A＆G位点基因多态性,458例患者中服用华法林进行抗凝治疗且凝血酶原时间国际标准化比值（INR）达标（在2.0～3.0范围内）的患者130例,记录患者基本信息、华法林用药剂量及凝血酶原时间国际标准化比值（INR）,应用SPSS统计分析数据,与美国FDA推荐的不同基因型患者华法林推荐剂量的参考表格进行对比,并且对华法林预测剂量公式进行简单验证。结果 458例抗凝患者中CYP2C9*1/*1（AA）基因型频率90.8%,CYP2C9*1/*3（AC）基因型频率8.5%,CYP2C9*3/*3（CC）基因型频率0.7%；VKORC1-1639GG基因型频率0.9%,VKORC1-1639AG基因型频率14.2%；VKORC1-1639AA基因型频率84.9%。在达到抗凝指标（国际标准化比值INR 2.0～3.0）后,结果显示CYP2C9*1/*3与*3/*3基因型患者平均每日剂量为（2.92±1.29）；3（2.75,3.375）mg,低于野生型CYP2C9*1/*1基因型患者所需的平均每日华法林剂量（3.91±1.63）；3（3,5）mg,差异有统计学意义（P=0.018）。VKORC1纯合突变基因型VKORC1-AA患者平均每日剂量为（3.68±1.64）；3（3,4.31）mg,低于杂合基因突变型的平均每日剂量（4.54±1.29）；4.5（3.28,6）mg,差异有统计学意义（P=0.001）。不同VKORC1+CYP2C9基因型患者的华法林应用剂量与美国FDA参考表格的推荐剂量具有一致性。Miao2007公式的预测准确度较IWPC公式低,且94.1%的患者华法林剂量被低估。结论 携带CYP2C9*3突变基因或VKORC1-AA纯合突变基因型的患者所需华法林剂量较低,CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法林稳定维持剂量具有一定的相关性。