EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs原发性耐药相关基因突变分析

摘要

背景与目的活化的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变鉴定和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosinekinaseinhibitors,EGFR-TKIs)的应用已经极大地改变了非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)的治疗策略。然而,耐药性的产生限制了EGFR-TKI治疗的长期疗效。本研究旨在探讨EGFR激活突变的晚期NSCLC患者中8种驱动基因的突变与EGFR-TKIs原发耐药性的相关性。方法回顾分析2004年4月至2011年3月,在中山大学肿瘤防治中心首次接受EGFR-TKIs治疗的416例Ⅲ/Ⅳ期或复发的NSCLC患者的临床资料。通过常规临床技术检测到多种与EGFR-TKIs疗效相关的基因突变,包括BIM、ALK、KRAS、PIK3CA、PTEN、MET、IGF1R和ROS1基因突变。采用Kaplan-Meier生存分析和logrank检验,比较不同组间的无进展生存(progression-free survival,PFS)和总生存(overall survival,OS)。采用Cox比例风险回归模型计算与PFS和OS相关的多变量校正危险比(hazard ratios,HRs)及其95%置信区间(confidence intervals,CIs)。结果在所调查的患者中,169例NSCLC患者携带EGFR敏感突变。PTEN缺失的EGFR突变患者比PTEN正常的EGFR突变患者的PFS和OS短(PFS,P=0.003;OS,P=0.034)。在EGFR信号通路和耐药基因的联合分子分析中发现,EGFR突变患者的EGFR信号通路也发生了改变,且存在耐药基因的患者比没有耐药基因的患者的PFS更差(P<0.001)。多因素校正后,Cox比例风险回归模型确定PTEN缺失(HR=4.29,95%CI:1.72–10.70)和低PTEN表达(HR=1.96,95%CI:1.22–3.13)、MET FISH+(HR=2.83,95%CI:1.37–5.86)是EGFR-TKIs治疗患者PFS的独立预后因素。结论癌基因突变可能是EGFR-TKIs原发耐药性的原因之一。