阴茎鳞状细胞癌患者吲哚胺2,3-双加氧化酶1(IDO1)表达和催化活性的上调与免疫抑制和预后不良相关

摘要

背景与目的已证明吲哚胺2,3-双加氧化酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)和色氨酸(tryptophan,Trp)分解代谢在肿瘤免疫抑制中起重要作用。本研究检测了IDO1在阴茎鳞状细胞癌(penile squamous cell carcinoma,PSCC)中的表达和催化活性,并探讨了其临床意义。方法通过免疫组化和固相萃取–液相色谱–串联质谱法检测114例PSCC患者的IDO1表达水平、Trp和犬尿氨酸(kynurenine,Kyn)的血清浓度。采用Kaplan-Meier法和log-rank检验评估生存期。通过单因素和多因素Cox回归分析评估死亡风险比(hazard ratio,HR)。通过主要成分分析确定免疫细胞类型。采用Pearson相关性分析法进行相关性分析。结果PSCC细胞中IDO1的表达水平与血清Kyn浓度和Kyn/Trp比(Kyn/Trp ratio,KTR)呈正相关(均P<0.001),与血清Trp浓度呈负相关(P=0.001)。此外,癌细胞中IDO1表达上调和血清KTR浓度升高与晚期N分期(均P<0.001)和病理高分级(分别为P=0.008和0.032)显著相关。癌细胞中IDO1的高水平表达和血清KTR与短的疾病特异性生存期相关(均P<0.001)。但是,除了N分期[HR=6.926;95%置信区间(confidence interval,CI):2.458–19.068;P<0.001]和病理分级(HR=2.194;95%CI:1.021–4.529;P=0.038),只有血清KTR(HR=2.780;95%CI:1.066–7.215;P=0.036)是PSCC预后的独立预测因素。在PSCC组织中,IDO1表达与干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ;P<0.001)、免疫抑制标志物(程序性细胞死亡受体1、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4和程序性死亡因子配体1和2,均P<0.05)及免疫细胞(包括细胞毒性T淋巴细胞、调节性T淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞和骨髓源性抑制细胞,均P<0.001)的浸润呈正相关。此外,在PSCC细胞中,IFN-γ以剂量依赖的方式诱导IDO1表达。结论在PSCC中,IFN-γ诱导的IDO1在免疫编辑和免疫抑制中起关键作用。而且,血清KTR作为IDO1分解代谢活性的指标可作为PSCC的独立预后因素。