2-氧化戊二酸依赖性加氧酶在10种癌症中的双重预后作用:对细胞周期调节和细胞黏附维持的影响

摘要

背景与目的肿瘤缺氧与转移和放化疗耐药相关。氧敏感相关基因具有临床价值,对预后有重要意义。在本研究中,我们研究了2-氧化戊二酸依赖性加氧酶家族氧敏感基因的泛癌症预后意义。方法对25种癌症的20,752个样本的转录谱进行回顾性多队列研究,以鉴定2-氧化戊二酸依赖性加氧酶基因家族(由61个基因组成的氧依赖酶家族)的泛癌症预后特征。我们使用3个独立的胰腺癌队列(n=681)来确定最小的预后基因集。发现了2个特征,每个特征由5个基因组成。利用Cox回归和受试者工作特征(receiver operatingcharacteristic,ROC)曲线分析,测试了这些特征对生存的预测效能。结果特征1(KDM8、KDM6B、P4HTM、ALKBH4、ALKBH7)和特征2(KDM3A、P4HA1、ASPH、PLOD1、PLOD2)分别与预后良好、预后不佳相关。特征1在6种癌症的8个队列(n=2627)中具有预后意义:膀胱尿路上皮癌(P=0.039)、肾乳头细胞癌(P=0.013)、肝癌(P=0.033和P=0.025)、肺腺癌(P=0.014)、胰腺癌(P<0.001和P=0.040)和子宫内膜癌(P<0.001)。特征2在9种癌症的12个队列(n=4134)中具有预后意义:膀胱尿路上皮癌(P=0.039)、宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌(P=0.035)、头颈鳞状细胞癌(P=0.038)、肾透明细胞癌(P=0.012)、乳头状细胞癌(P=0.002)、肝癌(P<0.001,P<0.001)、肺腺癌(P=0.011)、胰腺癌(P=0.002,P=0.018,P<0.001)和胃腺癌(P=0.004)。多变量Cox回归分析证实了这些癌症特征独立的临床相关性。ROC曲线分析证实了这些特征比目前的肿瘤分期标准更佳。在肝癌和胰腺癌中,KDM8可能是一种下调的肿瘤抑制因子,是一个独立的预后因子。KDM8表达与细胞周期调控因子表达负相关。肿瘤中KDM8低表达与HNF4A信号转导介导的细胞黏附力降低相关。结论明确了氧敏感基因的2个泛癌症预后特征。这些基因可用于10种不同癌症的风险分层,以揭示侵袭性肿瘤亚型。