新型前药富马酸泰诺福韦双特戊酯在beagle犬的毒动学研究

摘要

目的 研究新型前体药物富马酸泰诺福韦双特戊酯在beagle犬9个月口服反复给药毒性试验中的伴随毒代动力学特征,以及体内蓄积情况.方法 在富马酸泰诺福韦双特戊酯beagle犬长期毒性试验过程中,试验共进行40周,给药剂量分别为50(30)、16和5mg/(kg·d),分别于d1、d101、d177和d280d给药前和给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0和24.0h采集血样,采用HPLC-MS法检测犬血浆中替诺福韦的浓度.结果 富马酸泰诺福韦双特戊酯在犬体内迅速代谢为替诺福韦(PMPA).高、中、低3个剂量组d1、d101、d177和d280的PMPA全身暴露(AUC0～24h)分别为(9632.60±4515.32)、(6878.31±1309.48)、(2294.74±542.2 1)ng·h/mL;(31957.51±8071.70)、(18100.37±3955.34)、(5281.34±1594.43)ng·h/mL;(39652.73±9256.12)、(18668.61±3671.27)、(4358.06±1182.77)ng·h/mL;(30447.98±7121.39)、(16039.99±2254.69)、(3058.16±724.39)ng·h/mL.结论 与初次给药相比,多次给药后高、中、低3个剂量组的AUC蓄积因子为1.30～4.11,提示该药长期给药在体内有一定的蓄积毒性.