血栓弹力图指导下替格瑞洛在急性冠脉综合征患者中疗效观察及P2Y12和ABCB1基因多态性对其抗血小板活性的影响

摘要

目的:
　　1、在血栓弹力图(thromboelastography, TEG)指导下观察急性冠脉综合征(acutecoronary syndrome，ACS)患者经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous conronaryintervention，PCI)术后服用替格瑞洛的疗效，不良心血管事件发生情况及危险因素分析。
　　2、分析P2Y12和ABCB1基因多态性对ACS患者PCI术后替格瑞洛抗血小板活性的影响，寻找可引起替格瑞洛疗效差异的遗传因素。
　　方法:
　　1、收集2014年3月到2015年5月入住我院心血管内科，明确诊断为ACS并行PCI治疗的患者共292例，所有患者均服用替格瑞洛并进行了TEG检测;出院后进行临床随访，记录患者12个月内主要不良心血管事件(major adversecardiovascular event，MACE)及不良反应发生情况。根据TEG检测结果将入选患者分为三组:ADP抑制率≤50％为低反应组(A组，N=42); ADP抑制率50％～75％为有效组(B组，N=52); ADP途径抑制率＞75％为显效组(C组，N=198)。分析三组患者之间的差异性，并分析MACE发生危险因素。
　　2、提取到其中224例患者的DNA标本:A组(N=29)、B组(N=34)、C组(N=161)。通过直接测序法和质谱法(MassARRAY)对P2Y12基因20个候选单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)及ABCB1基因1个SNP进行基因型分型。Haploview4.2软件分析P2Y12基因候选SNPs之间连锁不平衡程度及单体型划分。分析不同基因型之间二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)途径血小板抑制率差异。
　　结果:
　　1、3组患者之间性别比例差异有统计学意义(P=0.001)，即低反应组与有效组患者女性比例明显高于显效组患者女性比例(38.10％、36.54％ vs17.17％，均V=0.002);3组患者之间其他临床指标差异无统计学意义(P＞0.05)。Kaplan-Meier法计算3组患者12月内MACE事件发生率分别为6.17％、21.46％、13.59％，差异无统计学意义(P=0.146);再发心绞痛发生率分别48.42％、46.73％、44.71％，差异无统计学意义(P=0.638)。COX回归分析MACE事件危险因素，eGFR(B-0.020，OR0.980，95％CI0.962-0.999，P=0.043)。3组患者非活动性出血事件分别为8(19.05％)、14(27.45％)、51(26.70％)，组间比较差异无统计学意义(P=0.561)。Logistic回归分析非活动性出血事件的危险因素:女性(B0.886，OR2.426，95％CI1.215-4.845，P=0.012)。服用替格瑞洛期间共有18例(6.16％)出现呼吸困难，其中7例(2.40％)因无法耐受停用替格瑞洛，其余患者呼吸困难均可耐受并逐渐缓解。
　　2、P2Y12基因20个候选SNPs位点中rs16863348、rs9856118两个位点没有发现基因突变。除P2Y12 rs1491974位点外(P=0.024)，其余17个SNPs位点及ABCB1 rs1045642位点基因型分布均符合Hardy-Weinbery平衡检验(P＞0.05)。各SNPs位点不同基因型之间ADP通路抑制率无显著性差异(P＞0.05);A组与C组之间P2Y12 rs6787801位点不同基因型存在分布差异(P=0.048)，AA与AG基因型比较，AA在A组频率50％明显高于在C组23.28％(P=0.013)。P2Y12rs6787801位点突变后提高ADP通路抑制率(OR0.348，95％CI0.125-0.966，P=0.043，AG/AA)。P2Y12基因17个候选SNPs位点被划分为1个单体型模块Block1(rs6793061、rs1463725)，各单体型分布与替格瑞洛低反应性无关联(P＞0.05)。
　　结论:
　　1、服用替格瑞洛的ACS患者，仍有部分患者发生药物低反应现象，女性患者在低反应组所占比例高，但没有发现ADP通路抑制率低与MACE事件相关;eGFR降低更易发生MACE事件，女性患者更易发生出血事件。
　　2、携带P2Y12rs6787801AA基因型患者比携带AG基因型患者更易发生替格瑞洛实验室低反应现象，影响替格瑞洛抗血小板活性。
　　3、rs6787801位于P2Y12基因内含子区域，其突变不会影响P2Y12基因编码蛋白性状，但可能影响蛋白表达量，需进一步证明。

目录

声明

英文缩略词

摘要

前言

第一部分 血栓弹力图指导下替格瑞洛在急性冠脉综合征患者中疗效观察

一、研究对象

二、研究方法

三、结果

四、讨论

第二部分 P2Y12和ABCB1基因多态性对替格瑞洛抗血小板活性的影响

一、研究对象

二、材料与方法

三、结果

四、讨论

结论

参考文献

综述

攻读硕士学位期间发表文章情况

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