胰岛素样生长因子系统在胃肠道间质瘤中表达的研究

摘要

伊马替尼(格列卫)在临床上的广泛应用,对于控制复发和转移性胃肠道间质瘤(GIST)取得了巨大成功,对于GIST病人的治疗具有里程碑意义,能有效研究GIST病人的无复发生存期及总生存期。伊马替尼是针对GIST相关突变基因KIT及PDGFRA的靶向治疗药物,通过抑制KIT及PDGFRA基因活化发挥抑制肿瘤生长的作用。然而,随着格列卫的应用,临床发现部分病人对药物无反应,且随着格列卫使用时间的延长,部分病人出现耐药。对于耐药病人的治疗成为目前研究的热点。研究发现,病人对格列卫的药物反应与其肿瘤的基因突变状态有关。有KIT11号外显子突变的病人,对格列卫最敏感；而有KIT9号外显子及野生型GIST对格列卫敏感性差。此外,有研究提出,除KIT及PDGFRA基因突变之外,尚有其它机制在GIST肿瘤发生中发挥重要作用,可以作为GIST治疗的新靶点。
　　 胰岛素样生长因子(IGF)系统在多种恶性肿瘤的发生中发挥重要作用。体外实验发现,IGF1R单克隆抗体AVE1642可抑制肺非小细胞癌细胞生长。联合应用紫杉醇发现,使用紫杉醇预处理24小时后再使用AVE1642对肿瘤细胞生长有明显的抑制作用,优于单独使用AVE1642或紫杉醇各96小时及AVE1642使用72小时后再用紫杉醇。在结肠癌细胞中,使用IGF1R激酶抑制剂NVP—AEW541同样可以抑制其下游PI3K途径的信号转导。在GIST中,亦有相似报道,NVP—AEW541可以抑制GIST肿瘤细胞生长。故IGF系统可以作为一个GIST治疗的新靶点进行研究。
　　 IGF系统包括配体IGF1及IGF2,受体IGF1R及IGF2R,结合蛋白IGFBP1—6。其中IGF2R无信号转导作用,IGF1R可以与IGF1及IGF2结合发挥信号转导作用。目前IGF系统在GIST中已有少量研究,但样本量均较少或只是集中在体外实验。关于IGF系统在GIST中的表达情况尚少有系统的分析。
　　 本研究收集65例GIST(其中包括10例CD117阴性GIST),对所有病例进行形态学观察及危险度分级,同时进行KIT及PDGFRA基因突变的检测。选择IGF1、IGF2、IGF1R及IGFBP3四个抗体对所有病例进行免疫组化染色,评估各抗体在不同形态、不同基因型GIST中的表达差异及各指标之间的相互关系。
　　 结果显示,65例GIST中KIT9、KIT11、PDGFRA突变型及野生型GIST分别为4例、36例、1例及24例。野生型GIST中IGF1R的阳性率显著高于突变型(P=0.01),这提示IGF1R在野生型GIST中发挥一定作用,可以作为新的靶点,用于对野生型GIST的治疗。随着肿瘤危险度分级的增高,IGF1R(P=0.031)及IGFBP3(P<0.001)的阳性率增高。IGF1及IGF2在不同危险度分级及不同基因型GIST间的表达无显著差异。但IGF1及IGF2在正常胃粘膜固有层腺体高表达,其强度明显高于GIST中的表达强度,这提示IGF1及IGF2可能是通过旁分泌的方式激活IGF1R发挥作用。