第一部分 非小细胞肺癌EGFR基因突变类型和突变量与TKI疗效的关系；第二部分 术后复发的非小细胞肺癌EGFR罕见突变患者临床特点与TKI疗效的关系

摘要

第一部分非小细胞肺癌EGFR基因突变类型和突变量与TKI疗效的关系
　　目的：分析术后非小细胞肺癌EGFR基因不同突变类型患者的临床特点，观察与TKI疗效的关系，同时采用了荧光定量PCR的方法对EGFR常见突变进行定量检测，观察肿瘤组织EGFR常见敏感突变的突变量和TKI疗效是否呈正相关，寻找EGFR突变量的临界区间，指导TKI治疗。
　　方法：回顾性分析2005年1月至2013年12月在中国医学科学院肿瘤医院病理科行EGFR基因检测的患者，其中经手术治疗的EGFR基因突变阳性的患者871例，EGFR基因突变阴性但用EGFR-TKI治疗的非小细胞肺癌患者36例，分析EGFR基因不同突变类型患者术后生存情况及预后影响因素。在TKI治疗组中，19号外显子缺失突变患者184例，21号外显子L858R点突变患者179例，对两组术后生存情况进行分析，观察两种突变类型与EGFR-TKI疗效的关系。收集术后经TKI治疗的患者肿瘤石蜡标本32例，采用荧光定量PCR的方法，对基因突变进行定量检测，探讨基因突变量与TKI疗效的关系。
　　结果：EGFR突变阴性组、T790M组、18号外显子组、19号外显子组、20号外显子其他突变组、21号外显子组及复合突变组（排除T790M点突变），各组术后生存期有明显差异(P＜0.001)，其中复合突变组（排除T790M点突变）术后总体生存期最长为131月，20号外显子T790M组生存期最短，仅为40月。在单因素分析中，性别、吸烟、病理组织学类型、细胞分化程度、TNM分期、手术类型、脉管瘤栓和EGFR基因突变类型是影响EGFR基因不同突变类型患者术后生存期的预后因素。cox多因素回归分析发现病理组织学类型(P＜0.001)、细胞分化程度(P=0.011)、TNM分期(P＜0.001)和EGFR基因突变类型(P=0.029)是影响EGFR基因不同突变类型患者术后生存期的预后因素。19号外显子缺失突变经TKI治疗后的术后生存期明显好于21号外显子L858R点突变，两组患者的术后中位生存期分别为92月和56月，有统计学意义(P=0.043)。19号外显子缺失突变组接受TKI治疗的疾病控制率(87.1％)明显好于21号外显子L858R点突变(79.3％)。19号外显子缺失突变对吉非替尼治疗最敏感，疾病控制率可达90.6％，而21号外显子L858R点突变对埃克替尼更敏感，疾病控制率为84.2％。32例接受TKI治疗的患者经EGFR定量检测，阴性突变8例，19号外显子缺失突变9例，L858R点突变15例，荧光定量PCR检测方法的敏感性为85.7％，特异性为100％，准确率为87.5％。EGFR基因突变阴性组（突变量=0％），低突变量组(0-2％)，高突变量组(＞2％)患者的中位PFS分别为10月、12月、N.D(P=0.051)，高突变量组和低突变量组之间PFS有明显差异(P=0.028)，高突变量组和阴性组PFS有明显差异(P=0.032)，而阴性组和低突变量组PFS则无明显差异(P=0.964)。以突变量2％为界，两组的PFS有明显差异(P=0.015)。
　　结论：病理组织学类型、细胞分化程度、TNM分期和EGFR基因突变类型是影响EGFR基因不同突变类型患者术后生存期的预后因素，19号外显子缺失突变经TKI治疗后的术后生存期明显好于21号外显子L858R点突变。EGFR基因突变量才是TKI有效的关键因素，对EGFR基因突变进行定量研究有助于个体化治疗。
　　第二部分术后复发的非小细胞肺癌EGFR基因罕见突变患者临床特点与TKI疗效的关系
　　目的：在术后复发的EGFR基因敏感突变阳性的非小细胞肺癌患者中应用靶向治疗可以延长患者的总体生存期，而EGFR基因罕见突变对于TKI治疗的效果并不十分明确。分析术后复发的具有EGFR罕见突变（除L858R、19号外显子缺失突变和T790M突变之外的其他突变）的非小细胞肺癌患者的临床特点，探讨EGFR基因罕见突变与TKI治疗的关系。
　　方法：收集中国医学科学院肿瘤医院1999年1月到2013年12月行手术治疗后出现复发转移且经EGFR基因检测证实为EGFR罕见突变的非小细胞肺癌患者39例，分为TKI治疗组（20例）和未用TKI治疗组（19例），并对影响TKI治疗生存时间的因素的基线资料进行匹配，观察两组术后复发后生存时间的区别。
　　结果：39例术后复发的非小细胞肺癌中EGFR罕见见突变发生在21号外显子8例，20号外显子17例，18号外显子11例，同时发生在18和20号外显子3例。共发现13种罕见点突变，嵌入突变则均发生在20号外显子。20号外显子EGFR罕见突变的发生率最高为66.7％(20/39)，21号外显子发生的点突变类型最多(7/13，53.8％)，L861Q是21号外显子罕见突变的主要类型(4/8，50％)，G719S/C/A突变是18号外显子最常见的突变类型(14/14，100％)。按照国际肺腺痛新分类，EGFR基因罕见突变患者中乳头型是最常见亚型(10/24，41.7％)，其次为腺泡型(8/24，33.3％)。39例术后复发的患者中经TKI治疗的患者(20/39)的总体生存期明显好于未用TKI治疗的患者(19/39)，复发后中位总体生存期分别为44月及23月(P=0.044)，TKI治疗组5年生存率明显高于未用TKI治疗组，分别为25％(5/20)和5.3％(1/19)。TKI治疗组无疾病进展生存期(Progress free survival，PFS)7月（2-29月），总体生存期(Overall survival，OS)为32月（6-49月）。G719、L861和20号外显子嵌入突变TKT治疗后的疾病控制率(Disease control rate，DCR)分别为66.7％、33.3％和42.9％。
　　结论：术后复发的非小细胞肺癌EGFR罕见突变患者20号外显子突变发生率最高，21号外显子突变类型最复杂，18号外显子的G719S/C/A突变是最常见的点突变，每种罕见突变与TKI疗效的关系需进一步研究，对于经手术标本证实为EGFR罕见突变的患者病情进展后应用TKI治疗可以延长生存期，提高五年生存率。

目录

图索引

表索引

中英文缩略词

摘要

第一部分 非小细胞肺癌EGFR基因突变类型和突变量与TKI疗效的关系

前言

材料和方法

一、患者临床资料收集和随访

二、分期、诊断、疗效评估标准和定义

三、肿瘤石蜡标本富集及DNA提取

四、EGFR基因突变定量检测

五、统计学方法

结果

一、入组患者临床资料统计

二、EGFR基因不同突变类型患者术后生存分析和预后影响因素

三、EGFR基因常见敏感突变类型与TKI疗效的关系

四、EGFR基因常见敏感突变类型突变量与TKI疗效的关系

讨论

参考文献

非小细胞肺癌EGFR基因与TKI疗效的关系 (文献综述)

第二部分 术后复发的非小细胞肺癌EGFR罕见突变患者临床特点与TKI疗效的关系

前言

材料与方法

一、患者临床资料和随访

二、分期、诊断、疗效评估标准和定义

三、标本及EGFR基因检测

四、统计学方法

结果

一、EGFR基因罕见突变类型分析

二、入组患者临床资料分析

三、EGFR基因罕见突变与TKI

讨论

1．术后复发的非小细胞肺癌患者EGFR基因突变与TKI治疗的关系

2．EGFR罕见突变类型与TKI疗效

3．EGFR罕见突变和新病理分型

参考文献

非小细胞肺癌EGFR基因罕见突变与TKI疗效的机制 (文献综述)

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