水相中a羟基醛及其衍生物与炔、胺三组份偶联非对映选择性合成炔丙基胺的研究

摘要

在传统的有机合成反应中，人们更关心的是高收率和低成本，而从“绿色化学”的概念出发，还需要考虑反应中的原子经济性，低毒低挥发溶剂，减少废弃物，条件温和，材料可再生等诸多因素，并在此基础上实现更廉价的反应。选择与环境友好的“洁净”的反应介质是绿色化学研究的重要组成部分。水是最便宜，条件最温和的反应介质，具有廉价、安全、环境友好、操作简单等特点，是理想的绿色化溶剂。同时水是生命的载体和基础，影响生命体系的有机生化反应及无机反应都以水为介质并在水相中发生。近年来，水相中的金属有机反应为实现环境友好的高效、高选择性合成化学提供了更多的机会，该方向的研究具有重要的理论意义。本论文从绿色化学的目标和原理出发，以水为反应介质，围绕原子经济性的特点和要求，通过醛、胺、炔三组分偶联(A3)的方法研究非对映选择性合成手性含氮物质-炔丙基胺。以铜、银、金等过渡金属为催化剂，研究其在炔丙基胺合成中的催化和螯合作用机理，探讨后过渡金属催化剂和水相介质对反应选择性的影响。
　　 手性含氮化合物在自然界中广泛存在，具有α氨基醇结构单元的炔丙基胺化合物更具有生物活性上的重要意义，发展对映和非对映异构体纯的胺类合成方法是合成化学的重要目标。基于羟胺类化合物生物活性上的意义，本论文在已有的醛、胺、炔三组分偶联反应研究的基础上，研究α羟基醛及其衍生物通过A3反应合成具有羟胺结构炔丙基胺的非对映选择性。
　　 为了得到论文研究需要的反应底物α羟基醛和α烷氧基醛，我们通过正已醛、环已基醛和苯甲醛分别与乙烯基格氏试剂反应生成不同的烯丙基醇，再经过羟基保护和臭氧化反应得到理想的脂肪醛。
　　 在α位有烷基支链的脂肪醛与哌啶、苯乙炔三组分偶联的反应中，银和金盐的催化效率高于铜盐，碘化银在α烷基取代的脂肪醛参与的A3反应中表现出最高的催化活性。铜、银、金盐催化剂及反应温度的变化对产物选择性的影响甚小，而对产率的影响较大。取代基类型是影响这类醛A3反应非对映选择性的主要因素。
　　 当反应底物醛的α位引入氧原子后，银与氧的螯合作用使A3反应无法得到期望的炔丙基胺产物，而金盐催化剂却能给出很高产率的目标产物。碘化金作为催化剂，即使在室温条件下也能得到较高的产率和非对映选择性。由长链的醛能得到较好的产率和较高的选择性。底物醛中α碳上氧原子所连接的取代基对产物的立体选择性没有明显的影响。溶剂和温度的变化对此类反应非对映选择性影响不大，室温下的水相溶剂中能得到较高的产率和选择性，没有其他副产物生成，所以该反应是一个温和条件下水相介质中理想的的原子经济性反应。
　　 在考察简单的c羟基醛及其衍生物参与A3反应的基础上，研究了与生命过程更为接近的糖类衍生物与哌啶和苯乙炔偶联反应的情况，尝试拓展该反应体系生物学上的意义。当使用光学纯的受保护的三碳醣作为反应底物时，得到了高产率和高立体选择性的炔丙基胺。当以苄基保护的六碳糖结构或酰基保护的六碳糖作为底物醛时，该反应几乎得不到炔丙基胺，反应活性远不如三碳糖。六碳糖稳定的六元环半缩醛结构可能是阻碍其进行A3反应的主要因素。
　　 本论文分析了α羟基或烷氧基醛与哌啶、苯乙炔偶联反应的机理，认识过渡金属活化端炔C-H键增强端炔的反应活性以及活化亚胺双键并促进亚胺与端炔反应的过程，在水相金属有机合成方法学研究的基础上，进一步探讨水相中铜、银、金作为过渡金属催化剂在A3反应中的螯合作用机制。
　　 通过比较炔丙基胺产物中特征H的偶合常数得出了含有β氨基醇结构单元的非对映异构体的相对构型，并得出该产物顺反异构体的比率。
　　 通过色谱、核磁共振、红外光谱、质谱和高分辨质谱等分析手段对非对映异构体进行分离和表征，并研究了非对映体纯的新型炔丙基胺化合物各种波谱信息的特征和规律。

目录

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第一章 文献综述

1.1 绿色化学

1.1.1 绿色化学的概念及原理

1.1.2 当前绿色化学的活跃研究方向

1.2 水相有机反应

1.2.1 水相有机反应的优势

1.2.2 水相有机反应的类型

1.2.3 水相有机反应的基本原理

1.2.4 水相金属有机反应的进展

1.2.5 过渡金属铜、银、金的催化作用

1.3 炔丙基胺的合成及意义

1.4 本论文研究的主要内容

第二章 实验部分

2.1 实验原料及试剂

2.2 主要仪器设备及测试标准

2.3 实验内容

2.3.1 实验原料的制备

2.3.2 炔丙基胺的合成

第三章 α羟基醛及α烷氧基醛的合成

3.1 烯丙基醇的制备

3.2 烯丙基醇羟基的保护

3.2.1 用苄基保护烯丙基醇羟基

3.2.2 用叔丁基二甲基硅保护烯丙基醇羟基

3.2.3 用甲基保护烯丙基醇羟基

3.3 臭氧化制备α羟基和烷氧基醛

3.3.1 臭氧化制备α羟基醛

3.3.2 臭氧化制备α烷氧基醛

3.4 小结

第四章 α烷基支链的醛与哌啶和苯乙炔的三组分偶联反应

4.1 引言

4.2 条件选择实验

4.2.1 催化剂的选择

4.2.2 温度对收率及立体选择性的影响

4.3 非对映异构体的分离与表征

4.4 不同α取代基对非对映体选择性的影响

4.5 反应机理的分析

4.6 小结

第五章 α烷氧基醛与哌啶和苯乙炔的三组分偶联反应

5.1 引言

5.2 条件选择实验

5.3 非对映异构体的分离与表征

5.4 不同取代基对非对映体选择性的影响

5.5 糖类衍生物参与的A3反应

5.5.1 三碳糖及其衍生物参与的A3反应

5.5.2 葡萄糖衍生物的反应情况

5.6 A3偶联反应机理的分析

5.7 syn/anti异构体构型的确定

5.8 小结

第六章 结论

参考文献

附录 新化合物列表

致谢

攻读学位期间发表的学术论文

作者简介

导师简介

北京化工大学 博士研究生学位论文答辩委员会决议书