美罗培南中间体的合成工艺

摘要

美罗培南是首个1β甲基碳青霉烯类抗生素，具有良好的抗菌活性和广谱抗菌性，同时可以增强其对人体内的肾脱氢肽酶的代谢稳定性，主要用于治疗多种细菌感染引起的肺炎、脑膜炎、败血症等疾病。
　　 美罗培南主要是通过化学全合成制备，其合成工艺包括关键中间体侧链的合成和骨架母核的合成。骨架母核的合成工艺已经相对比较成熟，因此其中间体侧链的制备是制约美罗培南生产的关键因素。但是目前文献报道的美罗培南中间体的合成路线，存在着反应条件无法重复、工艺路线稳定性差、产率低的缺点。本文以反式-4-羟基-L-脯氨酸作为起始原料，经氨基的保护、羧基的酰胺化、羟基的磺酰化和亲核取代、水解四步反应合成美罗培南中间体。详细研究了原料配比、原料纯度、反应温度以及反应时间等因素对目标产物总收率的影响。通过对各步反应条件的研究和优化，得到了稳定的合成工艺，成功将目标产物美罗培南中间体的总收率提高到54.8％。论文中采用红外、ESI源质谱、核磁共振氢谱等分析手段对各步反应的中间产物和目标产物的化学结构进行了系统的表征。

目录

声明

摘要

符号说明

第一章 绪论

1．1 抗生素的发展及分类

1．2．β-内酰胺类抗生素

1．2．1 β-内酰胺类抗生素分类

1．2．2 β-内酰胺环的合成方法

1．3 碳青霉烯类抗生素

1．3．1 化学结构与抗菌机制

1．3．2 碳青霉烯类抗生素上市品种

1．4 美罗培南简介

1．4．1 美罗培南的抗菌机制及抗菌活性

1．4．2 美罗培南的药代动力学

1．4．3 美罗培南的临床应用

1．4．4 美罗培南母核的制备

1．4．5 美罗培南中间体研究现状

1．5 课题选题背景和研究目的

第二章 实验部分

2．1 合成路线的选择

2．2 实验仪器及药品

2．2．1 实验仪器

2．2．2 实验药品

2．3 实验方法

2．3．1 (2s,4s)-2-羧基-4-羟基-1-(4-硝基苯甲氧羰基)吡略烷(Ⅱ)的合成

2．3．2 (2s,as)-2-二甲氨基甲酰基-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苯甲氧羰基)吡咯烷(Ⅳ)的合成

2．3．3 (2s,4s)-2-二甲氨基甲酰基-4-乙酰硫基-1-(4-硝基苯甲氧羰基)吡咯烷(Ⅴ)的合成

2．3．4 (2s,4s)-2-二甲氨基甲酰基-4-乙酰硫基-1-(4-硝基苯甲氧羰基)吡咯烷(Ⅵ)的合成

第三章 结果与讨论

3．1 化合物(Ⅱ)的合成

3．1．1 投料比对收率的影响

3．1．2 反应时间对收率的影响

3．1．3 反应温度对收率的影响

3．1．4 缚酸剂对收率的影响

3．1．5 相转移催化剂对反应的影响

3．1．6 化合物(Ⅱ)的纯化

3．2 化合物(Ⅳ)的合成

3．2．1 化合物(Ⅱ)/MsCl/二甲胺盐酸盐的投料比对化合物(Ⅳ)收率的影响

3．2．2 二甲胺盐酸盐除水方法对反应的影响

3．2．3 化合物(Ⅱ)纯度对制备化合物(Ⅳ)的影响

3．3 化合物(Ⅴ)的合成

3．3．1 反应温度对反应时间的影响

3．3．2 投料比对反应收率的影响

3．3．3 反应溶剂的选择

3．4 化合物(Ⅵ)的合成

3．4．1 巯基的氧化

3．4．2 化合物(Ⅵ)的纯化

第四章 合成产物的表征

4．1 熔点

4．2 质谱

4．3 比旋光度

4．4 红外谱图

4．5 核磁谱图

4．5．1 化合物(Ⅱ)的核磁氢谱

4．5．2 化合物(Ⅳ)的核磁氢谱

4．5．3 化合物(Ⅴ)的核磁氢谱

4．5．4 化合物(Ⅵ)的核磁氢谱

第五章 结论

参考文献

致谢

研究成果及发表的学术论文

作者和导师简介

硕士研究生学位论文答辩委员会决议书