荧光高分子膜的制备及荧光高分子胶束作为药物载体的研究

摘要

荧光高分子是一类吸收光照或其他电磁辐射后能发出光的高分子物质，根据合成方法的不同，主要分为:掺杂型荧光高分子和化学键合型荧光高分子，其中后者使用更为广泛、种类更多、荧光性能更加稳定。苝系衍生物作为一种性能优异的生色团，具有很好的光、热和化学稳定性以及较高的荧光量子产率，并且在可见光区有很强的紫外吸收和荧光发射。将苝系衍生物高分子化得到的荧光高分子，不仅具有苝衍生物良好的荧光性能，同时也具有高分子独特的性能，如合成方便和易成膜等。聚磷酸酯具有生物相容性和生物可降解性，由于主链中五价磷原子的存在，使得聚磷酸酯具有结构多变性、容易修饰和功能化、物理化学性质易于调节等优点。因此，聚磷酸酯可作为药物载体、基因载体和组织支架等，在生物医学领域具有广泛的应用前景。本论文的研究内容是苝系衍生物的高分子化，通过侧链接枝苝系衍生物和以苝系衍生物为引发剂，制备了两种苝系衍生物荧光高分子材料:基于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的苝衍生物荧光高分子膜和以苝衍生物为核的星形荧光嵌段共聚物，并研究了该荧光嵌段共聚物作为药物载体，在癌症治疗中的应用。本论文的研究工作及成果主要分为以下几个方面:
　　1、以3，4，9，10-苝四甲酸二酐(PDA)为荧光生色团，在高温高压下，制备了基于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的PDA荧光高分子膜。具体反应机理为:线性PVP在开环自交联形成网状结构的过程中，缠绕PDAπ-π组装体形成棒状结构;PDA组装体通过PDA端位酸酐与开环后PVP形成的共价键结合到PVP膜中，进而形成稳定的荧光高分子膜。小分子模拟实验证明PDA端位酸酐可以与开环后PVP形成共价键，酸酐活性基团对形成稳定PDA荧光高分子膜起关键作用。扫描电镜照片显示PDA膜表面由棒状结构构成，高分辨透射电镜、偏光显微镜和X-射线衍射证明了棒状结构是PDAπ-π组装体;
　　2、以四氯苝酰亚胺(4Cl-PDI)为荧光生色团，在高温高压下制备了基于PVP的4Cl-PDI荧光高分子膜。具体反应机理为:线性PVP在开环自交联的过程中，缠绕4Cl-PDI形成球形结构;4Cl-PDI通过海岛位氯原子与开环后PVP形成的共价键结合到PVP膜中，进而形成稳定的荧光高分子膜。小分子模拟实验说明4Cl-PDI海岛位的氯原子可以与PVP开环产生的仲胺形成共价键，氯原子活性基团对形成稳定4Cl-PDI荧光高分子膜起关键作用。扫描电镜照片显示4Cl-PDI膜表面由球形结构组成，X-射线衍射证明4Cl-PDI分子以无序态存在于PVP膜中;
　　3、在苝酰亚胺的海岛位引入羟基官能团，合成八臂引发剂。以实验室已经合成的4Cl-PDI为原料，经亲核取代反应、酯化反应和解保护得到八羟基苝酰亚胺8OH-PDI。以8OH-PDI为引发剂，引发丙交酯或磷酸酯单体开环聚合，制备了两种八臂星形荧光嵌段共聚物。这两种荧光高分子均具有两亲性，可在水溶液中自组装形成超分子胶束。我们对合成的8OH-PDI和共聚物分别作了核磁共振和凝胶渗透色谱表征，对胶束的形貌和尺寸进行了表征;
　　4、以荧光星形聚乳酸-聚磷酸酯嵌段共聚物(PDI-star-(PLA-b-PEEP)8)作为药物载体，用于癌症治疗的研究。PDI-star-(PLA-b-PEEP)8在水溶液中具有良好的荧光特性，可用于生物成像。PDI-star-(PLA-b-PEEP)8可通过疏水作用有效装载输水性药物喜树碱，形成荧光高分子载药胶束。细胞毒性实验表明，PDI-star-(PLA-b-PEEP)8胶束具有很好的生物相容性。激光共聚焦显微镜和流式细胞仪分析表明，这些胶束易被癌细胞摄取并实现细胞内在化。在体外细胞毒性实验中，PDI-star-(PLA-b-PEEP)8载药胶束对癌细胞的杀伤能力显著高于游离喜树碱。在小鼠体内肿瘤增长抑制实验中，载药胶束可通过增强渗透滞留效应(EPR)在肿瘤部位的优先累积，因此PDI-star-(PLA-b-P EEP)8载药胶束的平均肿瘤抑制率大大高于游离游离喜树碱的抑制效率。