基于自动监测系统的注射用尖吻蝮蛇血凝酶再评价研究

摘要

目的：了解蛇毒类凝血酶（SVTLE）制剂相关药品不良反应（ADR）自发报告的特征与规律。针对ADR自发报告最多且严重的注射用尖吻蝮蛇血凝酶（HCA），依托“医疗机构药物不良事件主动监测与智能评估警示系统”（ADE-ASAS），先后从安全性与有效性方面，开展其大样本住院用药人群相关变态反应的自动监测研究及其在肱骨骨折患儿围手术期中应用的综合性评估研究。探讨HCA相关变态反应的发生率、影响因素及真实世界中儿童患者HCA的应用情况，为临床合理用药提供数据参考。　　方法：（1）回顾性分析解放军ADR数据库中2009年1月至2018年12月SVTLE制剂相关ADR自发报告，利用比例报告比法、报告比值比法、英国药品和保健产品管理局的综合标准法与贝叶斯可信区间递进神经网络法对相关严重ADR进行风险信号挖掘。（2）依托ADE-ASAS获取2016年7月1日至2018年7月31日期间，解放军总医院内使用HCA的住院患者的相关资料，回顾性研究其相关变态反应的发生情况，探讨ADR发生的影响因素；进而比较不同年龄组患者间的HCA使用情况，并对特殊人群典型病例进行分析。（3）借助ADE-ASAS，获取本院小儿外科2017年1月1日至2019年12月31日期间收治的肱骨骨折患儿的相关资料，根据围手术期止血药物使用情况分为用药组（HCA）、对照组（未用止血药物），对两组患儿的结局指标进行比较分析。　　结果：（1）399例SVTLE制剂相关ADR自发报告中，ADR表现主要为全身性损害（31.32%）和皮肤及附件损害（22.78%）；给药速度越快，发生时间的中位数越小；78例严重报告中频次最多的为过敏性休克（43.59%）、过敏样反应（23.07%）及血浆纤维蛋白原减少（10.26%）；4种数据挖掘方法均生成HCA相关过敏性休克、注射用白眉蛇毒血凝酶相关血浆纤维蛋白原减少的阳性信号。（2）借助ADE-ASAS，耗时约2h完成32203例次HCA用药患者的自动监测；疑似ADR报警318例，最终确定阳性ADR病例35例，系统的报警阳性率为11.01%；HCA相关皮肤损害的发生率为1.00‰、过敏样反应的发生率为0.09‰；多因素logistic回归分析显示用药天数为HCA致皮肤损害的影响因素（OR=1.266，95%CI：1.103-1.528）；不同年龄组患者在性别比例、单次给药剂量、用药天数、给药方式方面均存在统计学差异（P＜0.001），儿童组患者用药3d以上占比最多（21.01%）。（3）65例患儿在术后伤口敷料干燥时间方面，用药组均优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），两组患儿均未出现ADR。　　结论：（1）SVTLE制剂相关ADR累及部位广泛，给药途径可能与ADR的发生时间及严重程度具有相关性；HCA存在过敏性休克的异常风险，应引起临床重视。（2）HCA相关皮肤损害、过敏样反应的发生率分别为1.00‰、0.09‰，均高于说明书范围；用药天数为HCA相关皮肤损害的影响因素，每增加一日，其相关皮肤损害的发生率增加26.6%；不同年龄组患者用药均有待规范，儿童患者用药风险相应较高。（3）肱骨骨折患儿围手术期应用HCA，较为安全且显示有较好的止血作用。（4）本研究借助ADE-ASAS高效、快捷地完成了大样本住院患者及不同年龄人群中HCA的真实世界安全性再评价研究，同时也首次借助ADE-ASAS开展了真实世界用药有效性、安全性的探索性综合评估研究，拓展了ADE-ASAS在药物综合评价研究中的应用。

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