人生长激素与人催乳素在肝癌病理过程中的作用及靶向治疗的初步研究

摘要

生长激素GH和催乳素PRL是同属于一个家族的生长因子,二者起源于一个共同的祖先。GH蛋白分子量22kDa,由191个氨基酸残基组成。PRL蛋白分子量23kDa。由199个氨基酸残基组成,两者结构类似,有约60％的同源性。
　　 相关研究报导生长激素和催乳素在肿瘤的发生发展过程中都发挥着一定的作用。其中生长激素GH与其受体GHR结合,引起IGF-I的表达上调,进而引起细胞增长等一系列生物学效应在多篇文献中得到证实。与前列腺癌、肺癌、结肠癌、乳癌等恶性肿瘤的发生有着紧密的联系。催乳素PRL与其受体PRLR结合,引起下游分子JAK2,STAT蛋白的活化,进而产生生物学效应,与乳腺癌、前列腺癌以及生殖道肿瘤等密切相关。值得注意的是,由于分子结构相似,GH同样能够与PRLR结合,并激活其下游信号通路,引起下游的一系列生物学效应。但是PRL却不能够和GHR识别结合。
　　 该课题以HepG2和BEL-7404两种肝癌细胞系为研究背景,研究GH及PRL在肝癌的发生发展中所发挥的功能及效应。实验构建过表达GH和PRL的稳转细胞系,通过体外功能实验,鉴定GH及PRL的相关功能。并且通过构建稳转G120R的肝癌细胞系,同时抑制GH和PRL受体的活性,从反向进一步说明GH和PRL在肝癌发生发展中所产生的效应。实验结果显示GH和PRL基因的过表达能显著促进肝癌细胞的活力,非锚定生长能力及异体成瘤能力。通过G120R抑制其受体的活化能显著抑制肝癌细胞的相应能力。故我们认为GH和PRL在肝癌的发生发展中发挥着重要的作用,并且提供临床治疗上新的视野,可以通过利用类似G120R类药物同时抑制GH和PRL的活性,从而达到抑制肝癌细胞生长的效应。
　　 该课题进而探寻GH、PRL的作用机制,找寻其下游效应分子。通过实时定量PCR实验,证实过表达GH和PRL引起IGF-I的表达上调,初步认为IGF-I在GH、PRL的信号通路中发挥着介导作用。深入的机制探索有待接下来进一步的研究。