可生物降解长效避孕注射埋植剂的研究

摘要

目的：本项目拟对可生物降解的长效避孕可注射埋植剂开展研究。以具有良好安全性及有效性的左炔诺孕酮（Levonorgestrel，LNG）为模型药物，以具有良好生物相容性和生物降解性的聚酯为骨架材料，通过热熔挤出技术（Hot-melt extrusion technique，HME）来制备长效避孕埋植剂。通过处方前研究、处方和工艺的筛选和优化、大鼠体内的药动学评价以及制剂的稳定性研究，最终期望达到以下目的：克服普通埋植剂生产工艺复杂、需要手术植入或取出以及在体内不能生物降解的缺点，以期研发出能在体内达到6个月以上有效避孕时间的埋植剂，提高患者顺应性，更好地满足临床应用的要求。　　方法：　　（1）埋植剂处方前研究：采用单因素考察，采用差示扫描量热法（differential scanning calorimetry，DSC）测定聚合物的玻璃转化温度（glass transition temperature，Tg），热重分析（Thermogravimetric Analysis，TG或TGA），测定聚合物的热稳定性，X射线衍射（X-ray diffraction，XRD）测定LNG晶型变化，为处方和工艺研究提供依据。同时，以粉末过筛率为考察指标，确定聚酯材料冷冻研磨粉碎的条件；　　（2）采用HME制备LNG埋植剂：分别对LNG的粒径、载药量、聚酯材料的规格以及挤出温度和螺杆转速进行了考察，以埋值剂成型性、表面光滑程度、含量、内部结构以及体外加速和长期释放评价制剂质量，优选出较佳的处方、工艺。　　（3）LNG埋植剂体内药动学研究：采用残余量法考察埋植剂初期释放，以初步筛选处方；采用LC-MS-MS法测定埋值剂在大鼠体内LNG血药浓度，考察该制剂在体内的释放行为。　　（4）对优选的LNG埋植剂处方进行初步的稳定性考察。在加速考察条件（30℃RH65％和40℃RH75%）和长期考察条件（25℃RH60%）下对优选处方进行了为期3个月的稳定性研究。　　（5）LNG-PLGA埋植剂与微球的比较研究：分别从处方工艺、体外释放以及体内药动学比较两种可生物降解的长效制剂的优缺点。　　结果：　　（1）DSC与TGA结果显示，所选用的聚酯材料（PLGA85157E、PLGA504A、PLA DL7E）的Tg为50℃左右，热分解温度分别为160℃，155℃和165℃。XRD结果显示部分LNG经HME后与聚合物形成了共融物。选定以“液氮冷冻15min，30Hz研磨3min”为聚酯材料的粉碎条件，粉碎后的聚合物过60目筛网得率为80.5%，可用于下一步的热熔挤出工艺。　　（2）经处方工艺筛选，选择平均粒径为10.1μm的LNG为原料药，载药量为50%，HME挤出温度为130℃，螺杆转速为30 rpm，能得到质量较好的埋植剂。　　（3）残余量结果显示，以三种聚合物（PLGA85157E、PLGA504A、PLA DL7E）为载体制备的载药量为50%LNG埋植剂，三个月的释放量分别为27.34%、50.38%和29.12%。LC-MS-MS法测得的药时曲线结果表明，采用PLGA85157E制备的埋植剂，其血药浓度平稳（Cmax为1.05ng/mL，Cmin为0.14ng/mL），持续时间长（可达420d），为最优处方。埋植剂在大鼠体内6个月内且能保持一定形态，易于取出。　　（4）埋植剂初步稳定性考察条件下结果显示，加速和长期考察条件下，埋植剂的含量和有关物质符合要求。40℃ RH75%条件下，体外释放有所加快。　　（5）采用HME方法制备的LNG埋植剂，相比采用（O/W型）乳化-液中干燥法制备的LNG微球，其处方工艺更为简单可控，无有机试剂残留问题，埋植剂致密性高，比表面积小，无明显突释现象，且释放时间更持久、平稳。　　结论：本研究采用HME制备了载药量为50%的可生物降解LNG埋植剂，进行了处方前研究、处方工艺的优化和评价及大鼠体内药动学研究，证实该可生物降解的长效LNG埋植剂能在大鼠体内达到1年以上的时间的平稳释放，这为进一步开发该类长效避孕制剂建立了良好的基础。

目录