高光学纯度的缬沙坦的合成研究

摘要

缬沙坦是第一个不含咪唑环的非肤类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,拮抗活性强、半衰期长,引人关注,其应用前景十分广阔,市场潜力十分巨大。因此,研发安全、操作便利、收率高、环境友好,适宜工业化生产的高光学纯度的缬沙坦的工艺是本课题的研究重点。　　 以邻氯苯腈、对氯甲苯为原料,无水氯化镍为催化剂,在四氢呋喃中经偶联反应制得4’-甲基-2-氰基联苯,其在自由基引发剂、氧化剂共存下与溴素反应合成4’-溴甲基-2-氰基联苯,与L-缬氨酸甲酯盐酸盐经缩合反应制得(S)-3-{[2’-氰基联苯-4-基]甲基)缬氨酸甲酯盐酸盐,经N-酰化反应、四唑化反应和水解反应制得缬沙坦。　　 确定了4’-溴甲基-2-氰基联苯的最佳合成工艺:以自制的4’-甲基-2-氰基联苯(OTBN)为原料,以其0.55 mol当量的溴素为溴化试剂,2,2’-偶氮二异丁腈为自由基引发剂,溴酸钠为氧化剂,在氯仿中回流反应制得。该工艺避免了副产物溴化氢对反应的抑制,有效提高溴原子的利用率,最佳工艺条件下溴化反应收率高达75.4％,产品HPLC纯度>99.0％。　　 确定了高品质(S)-3-{[2’-氰基联苯-4-基]甲基}缬氨酸甲酯盐酸盐的制备工艺:以碳酸钾为敷酸剂,3～5％的水为助溶剂,4’-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯盐酸盐投料的物质的量为1:1.1,在乙酸乙酯中回流反应4 h,成盐制得,反应收率高达为90.7％,纯度>99.0％。　　 开发了固体酸催化合成(S)-N-戊酰基-N-[[2’-(1H-5-四氮唑-基)[1,1’-联二苯]-4-基]甲基]-缬氨酸甲酯的新方法。并确定了固体酸催化合成(S)-N-戊酰基-N-[[2’-(1H-5-四氮唑-基)[1,1’-联二苯]-4-基]甲基]-缬氨酸甲酯的最佳工艺:以NaHSO4/ZnO为催化剂(N2HSO4含量为20wt％),固体酸催化剂、叠氮化钠与缬沙坦酰化物投料的摩尔比0.2:1.8:1,二甲苯为溶剂,回流反应42 h,四唑化反应收率为79.5％。该合成工艺简单安全,操作便利,收率高,环境友好。　　 论文确定的缬沙坦中试放大工艺重复性高,收率高,产品质量可靠,具有广阔的工业化应用前景。