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胃肠安丸对5-氟脲嘧啶引起的肠黏膜损伤的保护作用及机制研究

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前言

实验一胃肠安丸的化学成分和入血成分分析

1 材料与方法

2 结果与讨论

3 讨论

4 小结

实验二胃肠安丸对5-氟脲嘧啶引起的肠黏膜损伤的药效学研究

1 材料与方法

2 结果与分析

3 讨论

4 小结

实验三木香对5-氟脲嘧啶引起的肠黏膜损伤的药效学研究

1 材料与方法

2 结果与分析

3讨论

4 小结

实验四木香烃内酯及去氢木香内酯对5-氟脲嘧啶引起的肠黏膜损伤的药效及机制研究

1 材料与方法

2 结果与分析

3讨论

4 小结

实验五沉香对5-氟脲嘧啶引起的肠黏膜损伤的药效学研究

1 材料与方法

2 结果与分析

3讨论

4 小结

结论

参考文献

文献综述:5-氟脲嘧啶(5-FU) 相关性肠黏膜损伤机制研究进展

1 5-FU肠道毒性反应

2 肠黏膜屏障功能研究进展

3 5-FU对肠道黏膜损伤的机制探究

综述参考文献

致谢

个人简历

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摘要

胃肠安丸是治疗胃肠功能性疾病的常用中成药,具有芳香化浊,理气止痛,健胃导滞的功效。临床上用于各种感染性腹泻及非感染性腹泻的治疗。组方中的君药沉香、木香、臣药枳壳、厚朴及大黄均具有良好的抗炎及胃肠道调节作用。此外,胃肠安丸的抗炎、抗病毒和胃肠调节活性使其具有潜在的胃肠黏膜保护作用。本文研究了胃肠安丸对肠黏膜损伤的保护作用及相关机制,采用化疗药5-氟脲嘧啶(5-FU)致肠黏膜损伤动物模型,对胃肠安丸全方、君药木香、沉香及活性成分木香烃内酯和去氢木香内酯修复肠黏膜屏障的药效物质基础和潜在作用机理进行研究。  运用超高效液相色谱-四级杆-飞行时间串联质谱(UHPLC-Q-TOF-MS)技术对胃肠安丸甲醇提取物给药后大鼠血浆中的主要活性成分进行定性分析。结果表明,胃肠安丸甲醇提取物的22个主要入血成分源自君药木香、沉香;臣药厚朴、枳壳及泻下药大黄;包括木脂素、蒽醌类、黄酮苷类、倍半萜内酯类及色酮类成分具有良好的抗炎活性和黏膜保护作用,是胃肠安丸发挥药效的物质基础。本文采用体内动物模型,通过小鼠腹腔注射5-FU(60 mg/kg,连续给药5天)造成肠黏膜损伤模型,实验组灌胃给予胃肠安丸(0.2、0.4和0.8g/kg),通过对实验动物的饮水量、进食量、体重、腹泻及肠屏障功能等指标的观测,评价胃肠安丸甲醇提取物对5-FU引起肠黏膜损伤的保护作用,并探讨其作用机制。结果表明,胃肠安丸能显著抑制5-FU所致的胃肠运动加强,增加饮水食量,缓解5-FU引起的体重下降和急剧腹泻。胃肠安丸亦能有效改善5-FU引起的肠道黏膜炎,修复肠上皮细胞的损伤,增长绒毛长度,保护隐窝细胞。  进一步对组方中君药木香、沉香的肠黏膜保护作用作出评价。结果表明,胃肠安丸君药木香、沉香甲醇提取物对5-FU引起的肠黏膜损伤具有保护作用,主要是通过抑制氧化应激途径、炎症途径和免疫调节途径等。该结果佐证了胃肠安丸对胃肠黏膜保护作用的有效性。机制研究采用了君药木香中的主要成分木香烃内酯和去氢木香内酯。通过免疫组化和Elisa试剂盒法对小鼠肠段组织和血浆中细胞因子的表达进行定性定量检测。结果表明,木香烃内酯和去氢木香内酯对肠道屏障功能的改善主要表现在其促进了肠上皮细胞的增殖功能(核增殖抗原(P C N A)),增加紧密连接蛋白(Ocluddin)的表达。此外,木香烃内酯和去氢木香内酯主要通过抑制氧化应激途径、炎症途径发挥胃肠黏膜保护作用。在氧化应激途径中,木香烃内酯和去氢木香内酯抑制了丙二醛(MDA)的表达,上调了超氧化物歧化酶(SOD)的含量。在炎症途径中,木香烃内酯和去氢木香内酯给药后抑制了5-FU诱导的核转录因子(NF)-κB、肿瘤坏死因子(TNF-α)和前列腺素环氧合酶(COX)-2的表达上调,降低了诱导性一氧化氮合成酶(iNOS)和一氧化氮(NO)的含量,促进了抗炎因子白介素(IL)-10的增加。  综上所述,通过分析胃肠安丸中的主要药味、化学成分及入血成分对炎症的抑制作用,奠定了胃肠安丸作为一个胃肠黏膜保护剂的物质基础。采用胃肠安丸全方及君药木香,沉香的5-FU诱导的肠黏膜损伤模型进行药效评价,并进一步对主要活性成分木香烃内酯、去氢木香内酯的肠黏膜保护机制进行研究。结果表明,胃肠安丸主要通过修复肠上皮黏膜屏障,抑制氧化应激作用,降低炎症反应等途径发挥肠黏膜保护作用。

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