氨基葡萄糖普通栓剂和中空栓剂的制备与质量标准研究

摘要

骨关节炎(osteoarthritis,OA)是关节软骨发生退行性病变而引起的一种慢性关节疾病,主要与关节软骨蛋白多糖合成异常而导致的退行性变有关,尤其好发于中老年人群,目前已经成为一种全球性常见疾病。氨基葡萄糖是一种存在于人体特别是关节软骨中的天然氨基己糖,是关节软骨中蛋白多糖的重要组成成分,可以特异性地作用于关节软骨,发挥保护和修复功效。现售的氨基葡萄糖均为口服给药制剂,可因肝脏的首过消除作用而限制药效的发挥。本研究以盐酸氨基葡萄糖为主药,旨在研制一种工艺简单、质量稳定、安全有效、成本低廉的用于治疗骨关节炎的氨基葡萄糖新剂型,即普通栓剂(conventionaltypesuppository,CTS)及其改良新剂型中空栓剂(hollowtypesuppository,HTS)。
　　本研究通过考察影响盐酸氨基葡萄糖CTS和HTS处方及制备工艺的各项因素,优选出最佳处方设计和工艺流程;同时参照2010版中国药典(Pharmacopoeiaofthepeople’srepublicofChina,Ch.P.)规定,采用不同的检查方法、分析技术对盐酸氨基葡萄糖CTS和HTS进行全面的质量控制,以保证该制剂的稳定性、有效性、安全性。
　　在该制剂的处方设计中,根据盐酸氨基葡萄糖发挥全身治疗作用的用药目的和其自身的溶解特性,为方便药物迅速溶出并发挥全身疗效,选用脂溶性的半合成脂肪酸甘油酯作为基质;以药物的溶出度为评价指标,单因素筛选法优选吸收促进剂吐温80(Tween-80,TW-80)的用量。本研究选择操作简便的热熔法制备栓剂,并对制备工艺参数进行优化,单因素筛选法考察药物加入温度、搅拌时间与速度、灌装温度与速度、冷却温度与时间对盐酸氨基葡萄糖CTS的影响;在上述考察因素的基础上,盐酸氨基葡萄糖HTS采用正交试验,以多指标综合评分法优选出最佳处方和制备方案。
　　根据2010版Ch.P.二部附录栓剂项下的相关规定,建立盐酸氨基葡萄糖CTS和HTS的质量标准研究,包括外观性状、理化鉴别、重量差异、pH值、熔点、融变时限、含量测定、溶出度、稳定性等指标。因盐酸氨基葡萄糖无特征紫外吸收峰,因此建立柱前衍生高效液相色谱(High-performanceliquidchromatography,HPLC)法测定两种栓剂中药物的含量。本研究首先采用邻苯二甲醛(O-phthalaldehyde,OPA)柱前衍生HPLC法,与之后的2-萘甲酰氯柱前衍生HPLC法相比较,二者均准确、有效,且2-萘甲酰氯柱前衍生HPLC法灵敏度高、检测限低,为今后进一步监测体内盐酸氨基葡萄糖血药浓度奠定了基础。溶出度参照2010版Ch.P.溶出度检查第二法桨法测定。
　　本研究主要研究结果如下:
　　1.盐酸氨基葡萄糖两种栓剂的最佳处方和制备方案:均以半合成脂肪酸甘油酯为基质,TW-80为吸收促进剂,其用量为4％,甘油为润滑剂,CTS于温度为60℃加入过100目筛的药粉,搅拌时间为15分钟(Minute,min),搅拌转速为30r/min,混合均匀后灌装温度为35℃,灌装速度为中速,冷却温度为4℃,冷却时间为20min。制备HTS时,首先将4%的TW-80加入纯基质中混匀并灌装,常温下冷却5min后,将直径为0.15cm的涂有甘油的塑料棒垂直插入基质中固定,深度为1.5cm,稍微冷却后拔出塑料棒,得到中空栓外壳,再定量注入以丙二醇为分散媒的含有13.5毫克(Milligram,mg)盐酸氨基葡萄糖的混悬液40微升(Microlitre,μl),熔封尾部,冷却,启模即得。
　　2.盐酸氨基葡萄糖两种栓剂的质量标准研究:盐酸氨基葡萄糖CTS和HTS的外观性状、理化鉴别、重量差异、pH值、熔点、融变时限均符合2010版Ch.P.相关规定;OPA柱前衍生HPLC法测定两种栓剂中药物含量,盐酸氨基葡萄糖在1-50μg/ml范围内线性关系良好(r=0.9998),2-萘甲酰氯柱前衍生化HPLC法盐酸氨基葡萄糖线性范围为0.1-1000μg/ml(r=0.9993),两种方法测定的三批样品含量均符合要求;溶出度检查结果表明:两种栓剂体外溶出迅速,CTS1小时(Hour,h)体外累计释放百分率(Cumulativereleasepercentageinvitro,Q)为100.04%,HTS在20min内Q达98.51%,比CTS溶出更为迅速,生物利用度更高。稳定性研究结果表明:两种栓剂在室温下6个月内,强光、高温下10天内性质稳定可靠。
　　由上述结果可见,本研究优选出的处方设计和生产工艺合理可行,成品制剂质量稳定可控。

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前言

第一部分：氨基葡萄糖普通栓剂和中空栓剂的制备工艺研究

1. 实验材料

2．实验方法与结果

3. 讨论与小结

第二部分：氨基葡萄糖检测方法的建立

1. 实验材料

2.实验方法与结果

3. 讨论与小结

第三部分：氨基葡萄糖普通栓剂和中空栓剂质量标准研究

1. 实验材料

2. 实验方法与结果

3. 讨论与小结

第四部分：讨论与总结

1.讨论

2.总结

参考文献

附 录

致谢

综述