Design, Synthesis, and Anti-Tumor Evaluation of Benzopyrone Matrine Derivatives

摘要

目的：以天然产物苦参碱为先导化合物，寻找具有更强抗癌活性的类天然产物苦参碱衍生物。同时，也期望发现新型的活性类天然产物化合物，为先导化合物的发现提供新的分子实体。　　方法：由于苦参碱的相关作用靶标及构效关系并不明确，使现有的结构修饰研究存在较大的盲目性。因此，为了减少盲目性，本论文结合天然产物杂合和优势结构设计思想，设想将天然的优势结构与天然产物进行杂合，以改善母体天然产物的活性或产生新的活性类天然产物化合物。本研究中，通过化学合成方法，分别将天然优势结构色原酮和香豆素与苦参碱进行杂合，可得到苯并-γ-吡喃酮系列和苯并-α-吡喃酮系列苦参碱衍生物。前者通过对苦参碱进行14位的邻羟基苯甲酰化后，进一步在多聚磷酸酯的作用下，与15位羰基环合而制备；后者则通过对苦参碱内酰胺环水解开环、胺基的叔丁氧羰基保护、羧基的邻甲酰苯酯化、分子内的羟醛缩合及仲胺保护基的脱除制备。运用MTT法对这些化合物的抗癌活性进行了评估。　　结果：本论文共设计，合成了40个，两个系列全新的苯并吡喃酮型苦参碱衍生物即苯并-α-吡喃酮系列（BMC和MC系列）和苯并-γ-吡喃酮系列（CH系列）衍生物。各个目标产物及相关中间产物均通过质谱、一维或二维的核磁共振技术确证结构。运用MTT法对所合成的化合物进行了初步的体外抗肝癌细胞HepG2及肝癌多药耐药细胞株HepG2/ADM活性评价。在HepG2细胞株上，50μM剂量时，CH1、CH12、CH15、CH18、CH21、BMC5、BMC6、BMC11、MC1、MC2、MC-7活性强度优于苦参碱和氧化苦参碱。其中，BMC11、MC7、CH15的细胞存活率小于50%；其它化合物表现了与苦参碱相当的活性。在HepG2/ADM细胞株上，50μM剂量时，CH3、CH11、CH12、BMC9、BMC10、BMC11、MC2、MC5、MC7细胞存活率小于60%，其中CH11、BMC11、MC7细胞存活率分别为31%、27%、24%；而苦参碱和氧化苦参碱细胞存活率为95%左右。　　结论：本论文成功合成了两类新异的优势结构基础的类天然产物苦参碱衍生物。这些化合物均展现了与苦参碱相当或改善的抗肝癌活性，部分化合物的活性改善明显。而且优势结构上的取代基对活性具有显著影响，说明化合物的优势结构部分在药物和靶标作用中发挥着重要作用。从一定程度上说明本论文采取的设计策略在改善苦参碱活性和发现新的活性类天然产物化合物或类天然药物先导化合物方面的可行性和有效性。同时，这种可以称作为基于优势结构的天然产物杂合设计策略在天然先导化合物结构优化和先导化合物的发现中的应用价值值得进一步的研究。

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引言

正文

第一部分 苯并-γ-吡喃酮苦参碱衍生物的合成及表征

1合成的目标化合物一览表

2目标产物的合成路线

3实验部分

4 小结

第二部分 苯并-α-吡喃酮苦参碱衍生物的合成及表征

1 合成的目标化合物一览表

2目标产物的合成路线

3实验部分

4 小结

第三部分 药理实验

1实验材料

2实验方法和步骤

3 实验结果

4讨论

结论

参考文献

附录

综 述 一

综 述 二

致谢

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