猪组织笼模型中替米考星对猪多杀性巴氏杆菌的药动/药效同步模型的研究

摘要

本文采用仔猪的皮下组织笼感染模型，建立替米考星对猪多杀性巴氏杆菌的体内药动/药效同步模型。其目的是为临床治疗猪多杀性巴氏杆菌感染制定科学合理的给药方案提供依据，以期在达到临床治疗效果的同时，减少细菌耐药性的产生。　　按照CLSI的标准，采用微量肉汤稀释法测定替米考星对猪多杀性巴氏杆菌标准菌株(D:7)的体外最小抑菌浓度（MIC），结果显示，检测到的MIC值为0.25μg/mL。在组织液中MIC的测定结果与在肉汤中MIC值相同，说明在组织液和肉汤中多杀性巴氏杆菌对替米考星的敏感性一致。　　在成功建立仔猪组织笼感染模型后，对猪只采取一天一次，连续3天的替米考星灌胃（30、40、50、60 mg/kg b.w. 4个剂量）。在每次给药前以及给药后的1、3、6、9、12、24 h以及最后一次给药后的48 h和72 h抽取组织液，采用高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）检测组织液中的药物浓度。用WinNonlin软件提供的非房室模型对药物浓度和时间数据进行数据分析，根据梯形法计算每次给药后0～24 h内药时曲线下面积（AUC0-24h）和峰浓度(Cmax),结果显示AUC0-24h和Cmax的范围分别为3.565±0.199～13.650±0.376 μg·h/mL和0.200±0.031～0.628±0.027 μg/mL。在3天的持续治疗过程中，在每一次给药后的24 h以及最后一次给药的48h，72 h抽取组织液进行细菌计数，根据组织笼中24 h内细菌下降的变化量评价替米考星对多杀性巴氏杆菌的抗菌效果。结果显示，在对猪只分别给药30、40、50、60 mg/kg b.w. 4个剂量后，整个实验过程下降的细菌数量分别为：1.14±0.14 log10CFU/mL ， 2.82±0.10 log10CFU/mL，3.39±0.11log10CFU/mL，3.52±0.15log10CFU/mL。采用Sigmoid Emax model 对细菌变化量与药动力-药效同步参数进行拟合，分析得出，替米考星对猪多杀性巴氏杆菌标准菌的抗菌效应与PK/PD指数AUC/MIC的相关性R2=0.92，而与其他参数Cmax/MIC和%T>MIC的相关性分别为R2=0.90和R2=0.83。说明了替米考星对猪多杀性巴氏杆菌的体内抗菌效应与PK/PD指数AUC/MIC的相关性最高，在组织液中的抗菌效力达到1/3 log10CFU/mL、1/2log10CFU/mL和3/4log10CFU/mL时，所需的AUC/MIC值分别为19.64,33.45and35.64 h。

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