脉冲近红外激光触发耳蜗听觉神经活动的光刺激方法和参数研究

摘要

听力疾病是全世界范围内的多发病种，对于感音神经性耳聋患者而言，植入人工耳蜗是目前最有效恢复部分听力的治疗方案。近年来，随着电子技术和编码算法的改进，人工耳蜗技术不断完善，在安静环境中可以给患者带来良好的听觉恢复效果，但在噪声环境和音乐欣赏方面的效果仍不理想。临床和电生理研究表明，电流的扩散效应是人工电子耳蜗难以逾越的物理障碍，该效应会导致电极之间的相互干扰、引起信号失真并限制了可植入电极的数目，从而制约着人工耳蜗的进一步发展。
　　鉴于现阶段人工电子耳蜗存在的局限性，科研工作者开始着手寻找能够提高听神经刺激精度和空间选择性的新方法。近年来，基于脉冲近红外激光的神经刺激（Infrared Neural Stimulation，INS）方法受到了广泛关注和研究，作为一种直接神经刺激手段，INS通过近红外激光辐照神经组织所引发的能量瞬变诱发神经反应。该方法因其独有的特性和优势，已在神经科学的多个领域取得了应用和发展。随着光学神经刺激相关研究的拓展和深入，科研工作者开始探索使用脉冲激光来代替电极用于耳蜗听神经刺激。与传统的基于脉冲电流的听神经刺激方法相比，激光听神经刺激方法具有以下特点和优势:刺激过程不与组织直接接触，减少了对生物体的侵入性;激光具有很好的方向性和空间选择性，不会像电流那样在组织中扩散，可以实现对局部神经组织和神经细胞进行精确的定点刺激;不会在神经刺激过程中产生多余的刺激伪迹，有利于获得精确的神经响应。
　　目前，波长在1800 nm以上的长波近红外(long-wavelength near-infrared，LW-NIR)激光因其较高的水吸收系数而被广泛地应用于各类神经刺激研究中。然而对于耳蜗内听神经刺激这一具体研究领域而言，激光脉冲通常由光纤耦合传输至耳蜗内部并最终作用在位于蜗轴内的螺旋神经节细胞，由于耳蜗主体是由一个中空的、内部填充着淋巴液的螺旋形腔体构成，激光能量在到达听神经细胞之前需要先穿过淋巴液，软组织和蜗轴骨质结构。因此，具有较高组织穿透深度的短波近红外激光(short-wavelength near-infrared，SW-NIR)有潜力成为耳蜗内激光听神经刺激研究中较为理想的波段。目前，国内外利用短波近红外激光刺激耳蜗听神经的研究尚处于起步阶段，实验方案设计和技术手段仍有较大优化空间，本论文针对上述现状开展了短波近红外激光耳蜗听神经刺激的相关研究，一方面自主设计了脉冲激光听神经刺激实验平台并制作了系统样机;另一方面利用该系统开展了相关的动物实验并成功触发了光致听神经反应，实验研究了激光波长、脉冲参数等变化对听觉神经反应的影响，给出了相关光刺激参数的优化范围。此外，创新性地提出了将光束准直技术应用于激光听神经刺激领域，并研究了该方法带来的有益效果。
　　本论文中提出的基于短波近红外激光的听神经刺激方法和动物实验为下一代的人工听觉技术作了技术储备，本论文的主要工作和创新点如下:
　　1.通过对激光与生物组织相互作用和激光引起组织热效应的理论分析，给出了生物热传输方程的推导过程和几种典型组织温升解，为激光触发神经反应提供了理论依据。详细阐述了脉冲激光引起神经冲动的几种可能机理:包括激光热效应引起神经细胞内热敏离子通道的激活和细胞膜电容的改变以及光致机械效应触发听神经的机理。
　　2.详细列举了本研究中自主设计的脉冲激光听神经刺激实验系统中各器件的选型及主要技术指标，并简单说明了这些器件的工作原理。描述了为光纤耦合半导体激光光源设计的三态恒流驱动电路、双向温控电路、系统控制单元和DGUS触摸屏人机交互界面的详细设计方案和软件程序流程，并说明了针对激光器的相关保护功能设计和驱动电流纹波优化方案。
　　3.描述了激光刺激听神经动物实验方法的设计，包括动物种类的选择、动物麻醉方法和手术过程、耳蜗致聋的必要性分析和具体致聋方法的说明。介绍了耳蜗听神经反应的电生理测试指标和测量方法，包括测量设备参数设置、测量电极的布置形式、测量环境和电生理信号的数据处理方法。
　　4.分析比较了波长为980 nm和808 nm的脉冲短波近红外激光被用作光刺激源时对引起豚鼠耳蜗听神经反应的影响和区别。通过测量和记录实验动物的光致听性脑干反应(Optically-evoked Auditory Brainstem Response，OABR)来表征听神经对两种不同波长激光刺激的反应情况。实验中还进一步比较了在两种激光波长下的辐照量和脉冲宽度对听神经反应的影响以及引起的听神经反应阈值的差异。分析了上述差异的原因与组织中水对不同激光波长的吸收率差异相关，并推论出神经组织中水分吸收激光所引起的光热效应是诱发神经反应的主要原因之一。实验结果表明980 nm波长的激光在听神经触发效率上相比于808 nm波长有优势，可以在相同激光能量密度下诱发出更强的OABR反应，并且具有更低的有效触发听神经的激光辐照量阈值;然而波长为808nm的激光可以提供更大范围的优化刺激脉宽，在激光刺激参数选择的灵活性上存在一定优势。
　　5.探究了激光脉冲参数（脉宽、能量密度、峰值功率等）变化对诱发听神经冲动带来的影响。阐述了使用980 nm波长激光进行听神经刺激时的激光能量密度和脉宽变化对OABR幅度和潜伏期的影响，分析了OABR幅度先随激光能量的增大而增大后出现增幅减缓的原因，提出了在听神经刺激过程中需将激光能量控制在神经反应出现饱和的范围之内。描述了使用808 nm波长激光在20-1000μs脉宽变化范围对听神经触发的影响，表明了在长脉宽时(300-1000μs)激光产生的热量在组织中的热扩散效应会阻碍OABR幅度的继续增大，提出激光产生的热量在组织中的净积累是影响光致神经反应的主要因素。实验结果还表明使用短波近红外波段的脉冲激光进行听神经刺激可以带来更大的有效脉宽范围和安全刺激能量范围。
　　6.提出了将光束准直技术应用于脉冲近红外激光听神经刺激领域，描述了光束准直的具体实现方案和基于C-lens的小型化光纤准直器的结构参数设计。通过比对实验研究了引入激光光束准直方法对触发听神经反应的影响，阐述了应用光束准直方案后在激光听神经触发的效率、精度和降低激光能耗方面带来的优势，并分析了产生上述有益效果的原因。

目录

声明

摘要

部分符号说明

第一章 绪论

1．1 引言

1．2 听觉原理与听力缺陷恢复

1．2．1 听觉机制及声传导链路

1．2．2 耳蜗的感音机理

1．2．3 听力损伤与人工电子耳蜗

1．3 脉冲激光听觉神经刺激技术与研究现状

1．3．1 脉冲激光听觉神经刺激技术的提出

1．3．2 国外研究现状

1．3．3 国内研究现状

1．4 论文研究背景和意义

1．5 论文研究内容与章节安排

参考文献

第二章 光与生物组织相互作用理论和激光触发神经机理分析

2．1 引言

2．2 生物组织的光学特性分析

2．3 光与生物组织相互作用机理

2．3．1 光热效应

2．3．2 生物光化学效应

2．3．3 生物的光致机械效应

2．3．4 生物电磁场效应

2．4 激光引起的生物组织热效应理论分析

2．4．1 生物活体组织内的热平衡

2．4．2 生物组织内的热获取和热存储

2．4．3 生物组织的热能传递

2．4．4 生物组织热传输方程

2．4．5 生物组织热传输方程的解

2．5 脉冲近红外激光诱发神经响应的机理分析

2．5．1 激光热效应触发了神经热敏离子通道引起神经冲动

2．5．2 激光热效应诱发细胞膜电容的改变而引起神经冲动

2．5．3 光致机械效应触发听觉神经反应

2．6 本章小结

参考文献

第三章 脉冲激光听神经刺激实验系统设计

3．1 引言

3．2 半导体激光器的工作原理

3．3 半导体激光器的工作特性

3．3．1 半导体激光器的V-I和P-I特性

3．3．2 半导体激光器的阈值特性

3．3．3 半导体激光器的温度特性

3．4 具备三态电流控制的激光器脉冲驱动电路设计

3．4．1 听神经激光刺激系统中激光驱动电路技术指标

3．4．2 基于LT3743的脉冲激光恒流驱动电路设计

3．4．3 脉冲激光驱动电路中保护功能设计

3．5 激光器温控系统设计

3．5．1 半导体制冷器件

3．5．2 温度传感器选型

3．5．3 基于L298N的TEC驱动电路设计

3．5．4 基于PID的温度控制算法设计

3．6 脉冲激光神经刺激系统控制单元和人机界面设计

3．6．1 系统人机交互界面设计

3．6．2 系统控制单元设计

3．7 本章小结

参考文献

第四章 激光波长对光致听神经反应影响的研究

4．1 引言

4．2 研究方法

4．2．1 实验动物麻醉及手术流程设计

4．2．2 实验动物耳蜗致聋的意义方法

4．2．3 ABR测量方法及听力测试

4．2．4 980nm和808m波长激光听神经刺激方案设计

4．3 实验结果

4．4 实验结果分析与讨论

4．5 本章小结

参考文献

第五章 激光脉冲参数对光致听神经反应影响的研究

5．1 引言

5．2 980nm波长激光脉冲参数对OABR幅值和潜伏期的影响研究

5．2．1 动物手术方法和实验准备

5．2．2 980nm脉冲激光听神经刺激方法

5．2．3 实验结果

5．2．4 结果分析与讨论

5．3 808 nm波长激光短脉宽参数对刺激听神经的影响

5．3．1 研究方法

5．3．2 实验结果

5．3．3 实验结果分析与讨论

5．4 本章小结

参考文献

第六章 光束准直技术在激光触发听神经中的应用研究

6．1 引言

6．2 光纤准直器的结构与参数

6．3 准直激光听神经刺激方案设计

6．3．1 980 nm波长准直激光听神经刺激方案设计

6．3．2 808 nm波长准直激光听神经刺激方案设计

6．4 实验结果

6．4．1 实验数据处理和统计方法

6．4．2 980 nm波长激光光束准直对听神经刺激的影响

6．4．3 808nm波长激光光束准直对听神经刺激的影响

6．5 结果分析与讨论

6．6 本章小结

参考文献

第七章 全文总结

7．1 已完成的研究内容

7．2 论文的创新点

7．3 待研究的问题

致谢

攻读学位期间参加的项目、获得的奖励及发表的论文和专利

外文论文两篇