尼洛替尼治疗伊马替尼治疗6个月时BCR-ABL转录本水平未达到≤10％的CML-CP患者的临床观察

摘要

目的:应用酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗是慢性粒细胞白血病(CML)慢性期(CP)患者的标准治疗方案。甲磺酸伊马替尼由于相比于干扰素能够提高细胞遗传学及分子生物学缓解率，因此是第一个被批准作为一线治疗的酪氨酸激酶抑制剂。但是，近30％的CML-CP患者在伊马替尼治疗12个月时未达到完全细胞遗传学缓解。尼洛替尼和达沙替尼作为第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已经显示出对伊马替尼耐药或者不耐受的CML-CP患者的益处。临床实验数据已经显示了伊马替尼治疗失败时换用二代TKI药物的优势，即换用二代TKI药物的患者相比于增加伊马替尼剂量的患者在12个月时有更高的CCyR获得率。
　　早期分子生物学缓解(EMR)定义为伊马替尼或者达沙替尼治疗CML患者后3个月时BCR-ABL转录本水平≤10％，其判断预后的作用已得到认可。EMR已经被证实不仅与伊马替尼治疗后而且与伊马替尼治疗失败后二代酪氨酸激酶抑制剂治疗的长期生存包括无进展生存(PFS)和总生存(OS)密切相关。另外，有研究表明6个月时的BCR-ABL转录本水平与生存期也有关系。研究发现6个月时BCR-ABL转录本水平＞1％(89％)的患者的5年OS获得率较BCR-ABL转录本水平≤1％(97％)更低。最新出版的新ELN关于CML的治疗推荐规范将EMR的概念加入了临床决策系统。里程碑式地加入了3个月时BCR-ABL转录本水平≤10％以及6个月时BCR-ABL转录本水平≤1％这一测定结果。ELN指南考虑单一测定3个月时BCR-ABL转录本水平来定义治疗“失败”从而更改治疗方案理由并不充分，因此其建议6个月时复查BCR-ABL转录本水平。3个月BCR-ABL转录本水平＞10％被定义为治疗“预警”而非治疗“失败”，6个月时转录本水平大于10％被定义为治疗“失败”而6个月时转录本水平介于1-10％之间的也被归类为治疗“预警”。6个月转录本水平小于1％被认为是最理想的治疗反应。
　　因此建议每3个月进行基因检测评估主要分子生物学缓解的获得，即利用定量多聚酶链式反应(qPCR)及国际标准(IS)测定BCR-ABL转录本水平≤0.1％。获得MMR已经被证明是延迟长期生存的一项重要指标。最近的研究都被批准利用分子检测研究更换二代TKI药物治疗的效果。ELN指南建议接受最初的TKI药物治疗后6个月BCR-ABL转录本水平未达到≤10％的CML-CP患者更换TKI药物治疗。因此，本研究旨在评估接受一线伊马替尼治疗后6个月BCR-ABL转录本水平未达到≤10％的CML-CP患者更换为尼洛替尼治疗后的临床疗效。
　　方法:回顾性分析了81名自2007年1月至2015年1月河北医科大学第二医院收治的接受伊马替尼作为一线治疗但在治疗开始后6个月时未达到BCR-ABL转录本水平≤10％的CML-CP患者。所有的患者都满足以下条件:(1)以Ph(+)和/或BCR-ABL融合基因阳性的CML-CP患者;(2)初诊为CML时的年龄不得低于18岁;(3)在2001年1月至2015年1月之间接受伊马替尼作为一线治疗;(4)伊马替尼的治疗剂量至少为300mg/d且维持至少6个月，中途治疗中断时间不得多于30天;(5)每3个月测试分子生物学反应，并将治疗开始后6个月BCR-ABL转录本水平＞10％认定为治疗失败并且需要更换为二代TKI药物治疗。患者共分为两组。伊马替尼治疗开始6个月时BCR-ABL转录本水平未达到≤10％，但在此后更换为二代TKI药物治疗的患者为转换组。而在伊马替尼治疗开始6个月时BCR-ABL转录本水平未达到≤10％但在此后继续应用伊马替尼治疗超过3个月的患者为未转换组。其中转换组共22名患者，中位年龄37.5(18-67)岁，中位病程34.5(12-53)个月，伊马替尼中位治疗时间12.5(6-36)个月，尼洛替尼中位治疗时间17.5(8-36)个月，未转换组59名患者，中位年龄40(24-62)岁，中位病程48(15-72)个月，伊马替尼中位治疗时间43(15-72)个月。通过x2检验比较两组患者在3、6、9、12个月时获得MMR的比例。同时比较伊马替尼以及尼洛替尼治疗过程中出现的不良反应情况。在治疗期间，患者规律复查血常规、血生化、骨髓象、BCR-ABL融合基因检测以评估疗效。
　　结果:在治疗期间，与未转换组相比，转换组患者中大多数获得了MMR。转换组(n=17，77.3％)，未转换组(n=25，42.4),P=0.005。另外，在每一个时间段，转换组MMR的获得率均较未转换组高。其中，3个月时，转换组(n=8，36.4％)，未转换组(5，8.5％)，P=0.007;6个月时，转换组(13，59.1％)，未转换组(16，27.1％)，P=0.008;9个月时，转换组(15，68.2％)，未转换组(19，32.2％)，P=0.004;12个月时，转换组(17，77.3％)，未转换组(25，42.4％)，P=0.005。结果显示转换组较未转换组获得MMR的时间更早且转换组较未转换组患者更容易获得MMR。统计结果显示，转换组患者在随访期间达到MMR的患者比例较未转换组大，且转换组患者较未转换组患者更易且更早达到MMR。而比较两组患者用药的不良反应结果发现，尼洛替尼较伊马替尼治疗不良反应少，患者耐受性更好。
　　结论:1伊马替尼治疗后6个月时BCR-ABL转录本水平≤10％而及时转换为二代TKI药物尼洛替尼治疗后的CML-CP患者相比于没有转换继续应用伊马替尼治疗的患者更早且更容易获得MMR。2尼洛替尼较伊马替尼治疗不良反应少，患者耐受性更好。

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摘要

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材料与方法

结果

附图

附表

讨论

结论

参考文献

综述 慢性粒细胞白血病的治疗选择

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