5，6，7-三甲氧基取代N-取代芳环-4-胺基喹唑啉化合物的合成和抗癌活性研究

摘要

从已报道的文献来看，4-(N-芳基)胺基取代的喹唑啉类化合物在抑制EGFR-TK方面有优异表现，从而表现出较高的抗癌活性，其代表化合物为PD153035。 本文以PD153035为先导化合物，以2,3,4-三甲氧基苯甲酸为起始原料，经过硝酸硝化、甲醇酯化、铁粉还原、甲醇钠和甲酰胺闭环、三氯氧磷氯化以及芳胺的4-位胺化等六步反应，设计并合成了23个5,6,7-三甲氧基-4-(N-芳基)胺基喹唑啉化合物，其中22个为新化合物，并通过IR、NMR、元素分析对其结构进行了表征。 采用微波辐射方法和传统方法对所有目标化合物5,6,7-三甲氧基-4-(N-芳基)胺基喹唑啉进行了合成，并将这两种方法进行了比较，结果表明微波方法缩短了反应时间(从2～12h缩短到30min)，提高了产率(从30.1～71.6％提高到80.1～90.0％)，且后处理简单；而传统方法不仅反应时间长、产率低，且易使含邻卤芳胺和间卤芳胺的喹唑啉化合物生成盐酸盐。 对目标化合物的抗癌活性测试表明，大部分目标化合物具有抑制人前列腺癌(PC3)和人乳腺癌(Bcap-37)两种癌细胞的活性，其中化合物I3、I6、I7、I8、I9、I11和I16对PC3细胞具有较好的抑制活性，在10μmol/L药剂浓度下对PC3细胞抑制率分别为31.7％、32.6％、58.0％、38.9％、39.7％、49.6％、34.6％：化合物I16在10μmol/L药剂浓度下对Bcap-37细胞的抑制率达到60.7％，具有较高的抑制活性。挑选化合物进行细胞毒性实验，发现化合物I1、I3对PC3细胞毒性小。

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前言

第一章文献综述

第二章课题设计思想

2.1 5,6,7-三甲氧基取代N-取代芳环-4-胺基喹唑啉化合物的设计思想

2.2 5,6,7-三甲氧基取代N-取代芳环-4-胺基喹唑啉化合物的合成路线

第三章实验部分

3.1仪器及试剂

3.2中间体的合成

3.2.1 6-硝基-2,3，4-三甲氧基苯甲酸的合成

3.2.2 6-硝基-2，3，4.三甲氧基苯甲酸甲酯的合成

3.2.3 6-氨基-2，3，4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成

3.2.4 5,6,7-三甲氧基喹唑啉酮的合成

3.2.5 4-氯-5,6,7-三甲氧基喹唑啉的制备

3.3目标化合物的合成方法

3.3.1目标化合物5,6,7-三甲氧基-4-(N-芳基)-胺基喹唑啉化合物的传统合成方法

3.3.2目标化合物5,6,7-三甲氧基-4-(N-芳基)-胺基喹唑啉化合物的微波合成方法

3.4目标化合物的结构表征

3.5体外抗癌活性的测定

第四章目标化合物合成方法及结果讨论

4.1目标化合物5,6,7-三甲氧基-4-(N-芳基)-胺基喹唑啉化合物合成方法优选研究

4.2闭环方法研究

4.3目标化合物的波谱解析

4.3.1红外光谱(IR)

4.3.2核磁共振氢谱(1H NMR)

4.3.3核磁共振碳谱(13C NMR)

4.4目标化合物的生物活性测试

4.4.1 MTT法测定目标化合物对PC3细胞抑制率

4.4.2检测目标化合物I1（2007285）、I3（2007286）的对PC3细胞毒性实验

4.4.3 MTT法测定目标化合物对Bcap-37细胞抑制率

第五章结论

5.1主要结论

5.2创新点

5.3本研究工作不足之处及未来工作展望

致谢

参考文献

附录

附图