泰万菌素颗粒剂的研制及其在猪体内的药动学研究

摘要

泰万菌素（Tylvalosin），又称酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素，是一种新型大环内酯类动物专用抗生素，主要用于急慢性呼吸道系统和消化道系统疾病的防治。泰万菌素的抗菌谱与泰乐菌素的相似，对支原体、螺旋体、大部分革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌都有较强的抗菌活性。泰万菌素具有高效、低毒、低残留、不会产生大环内酯类药物间的耐药性等优点，克服了其他大环内酯类药物的不足，在兽医临床上应用比较广泛。
　　本试验建立了泰万菌素颗粒剂药物含量和猪血浆中泰万菌素浓度的高效液相色谱检测方法。经方法学验证，对泰万菌素颗粒剂含量的测定，最低检测限LOD为0.05μg/mL，最低定量限LOQ为0.1μg/mL，平均回收率为93.64±3.45％，批内变异系数和批间变异系数均低于2%；对猪血浆中泰万菌素浓度的检测，最低检测限LOD为0.05μg/mL，最低定量限LOQ为0.1μg/mL，平均回收率86.75±2.25%，批内变异系数和批间变异系数均低于3%。方法灵敏度、精密度和准确度高，能有效排除辅料和血浆中杂质对药峰的干扰。
　　试验采用单因素试验筛选出泰万菌素颗粒剂配方：泰万菌素20%、塑形剂55%、崩解剂20%、消泡剂5%，采用正交试验设计筛选出最优工艺条件，用熔融冷喷制粒法制备泰万菌素颗粒剂。稳定性考察，采用影响因素试验在高温、高湿、强光照条件下分别放置10天；加速试验在温度40±2 ℃，相对湿度75±5%条件下放置6个月。结果表明，所有试验样品的外观色泽、含量、粒度、溶化性和降解产物等指标均未发生明显变化，说明该制剂稳定性良好。
　　选用12头健康猪，随机分为两组，每组6头，按20 mg.kg-1 b.w.的给药剂量分别胃管灌胃20%泰万菌素预混剂（商品名为爱乐新）和20%自制泰万菌素颗粒剂，采用高效液相色谱法检测血浆中的药物浓度。利用WinNonlin5.2.1的非房室模型来拟合药-时曲线，并计算出相关药动学参数。灌胃20%泰万菌素预混剂的主要药动学参数为：t1/2β2.29±0.35 h，tmax1.42±0.49 h，Cmax0.96±0.44μg/mL，AUC0-last3.19±1.02μg·h/mL，MRT3.58±0.62h，CL/F6.02±1.81L/h/kg，Vd/F19.92±6.9L/kg；灌胃20%自制泰万菌素颗粒剂的主要药动学参数：t1/2β2.22±0.2 h，tmax1.63±0.49 h，Cmax1.14±0.28μg/mL，AUC0-last4.53±0.86μg·h/mL，MRT3.89±0.19h，CL/F4.19±0.75L/h/kg，Vd/F13.54±3.47 L/kg。各药动学参数经SPSS统计学软件分析，结果表明：自制泰万菌素颗粒剂和爱乐新的药动学参数t1/2β、tmax、Cmax、MRT统计学差异不显著，药动学参数AUC0-last、Vd/F、CL/F统计学差异显著。以爱乐新为参比制剂，采用熔融冷喷制粒法制备的泰万菌素颗粒剂的相对生物利用度为147.8±28.7%。
　　综上所述，本试验研制的泰万菌素颗粒剂具有良好的稳定性，能够遮掩泰万菌素原料药的苦味，提高适口性，为我国兽医临床提供了一种新的泰万菌素制剂。同时进行了泰万菌素颗粒剂和爱乐新预混剂在猪体内的比较药动学研究，为兽医临床合理用药提供科学依据。

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1 前言

1.1 泰万菌素的理化性质及作用机理

1.2 泰万菌素的抗菌活性

1.3 泰万菌素的药效学研究

1.4 泰万菌素的药动学研究

1.5 耐药性研究

1.6 泰万菌素的毒理学研究

1.7 泰万菌素的残留分析研究

1.8 泰万菌素制剂的研究进展

1.9 研究目的与意义

2 材料与方法

2.1 材料

2.2 泰万菌素颗粒剂的研制

2.3 泰万菌素颗粒剂与爱乐新在猪体内的药动学

3 结果与分析

3.1 工艺筛选结果

3.2 处方筛选结果

3.3 泰万菌素颗粒剂含量的测定

3.4 稳定性试验

3.5 泰万菌素在血浆中检测方法的建立

3.6 血药浓度的测定

3.7 泰万菌素颗粒剂与爱乐新在健康猪体内的药动学特征

4 讨论

4.1 泰万菌素颗粒剂的研制

4.2 血浆中泰万菌素浓度的检测方法

4.3 泰万菌素颗粒剂与爱乐新的药动学特征

4.4 临床意义

全文总结

致谢

参考文献