阿利克仑中间体的合成研究

摘要

肾素-血管紧张素系统对调节血压和体液平衡具有重要的生理学作用，阿利克仑(Aliskiren)能够有效地作用于肾素-血管紧张素系统的起始步骤，具有很强的肾素抑制作用，是迄今唯一一种批准上市的肾素抑制剂，用于单独或与其他高血压药物联用治疗高血压，具有很好的市场前景和研究价值。
　　本文综述了阿利克仑的研发过程及其药理学、药代动力学、药物相互作用、安全性和耐受性等方面的研究进展，列举了阿利克仑的若干合成方法，并从中选择了重要的中间体(R)-2-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基-苄基]-3-甲基-1-氯丁烷作为目标化合物，针对目标化合物进行合成路线的综述，最终分别通过手性辅助试剂诱导不对称合成及化学拆分合成两条路线制备目标化合物。
　　本文首先以D-苯丙氨酸为原料，在NaH存在的条件下，通过简单的实验操作和后处理方法优化了Evans手性辅助试剂--(R)-3-(3-甲基丁酰基)-4-苄基-2-恶唑烷酮的制备方法；随后使用该手性辅助试剂诱导目标产物的不对称合成，依次经过醚化、还原、溴代、低温反应、水解、还原、氯代等7步反应制备了目标化合物，确定了各步反应的优化条件，总产率(59.6％)相比文献有较大提高，光学纯度>99％；另外，本文通过对各步中间体重结晶条件的摸索，确定了重结晶条件，避免了大量柱层析操作，改进后的路线具有一定的工艺研究价值。
　　其次，本文设计了以二取代丙二酸二乙酯为重要中间体的化学拆分路线，以廉价丙酮和丙二酸二乙酯为起始原料制备异丙基丙二酸二乙酯，研究了溶剂和碱对异丙基丙二酸二乙酯二次烃基化反应的影响，优化了制备了二取代丙二酸二乙酯化合物的方法，进而经过水解脱羧、化学拆分、还原和氯代反应制备了光学纯度>98.9％的目标化合物，产率39.9％，该路线具有原料易得、操作简便、条件温和、收率高的优点，具有继续进行工业化生产的前景。