月经、生殖因素及环氧化酶2基因多态性与乳腺癌关系的流行病学研究

摘要

乳腺癌是全世界妇女最常见的恶性肿瘤，并将继续成为危及妇女健康的主要疾病之一。近30年来，绝大多数国家乳腺癌的发病呈明显上升趋势。据最新估计，2002年全球女性乳腺癌的发病率为37.5/10万，发病人数115万，乳腺癌总发病数占女性全部恶性肿瘤发病的22.8％。在世界上我国虽属女性乳腺癌的低发区，但近年来乳腺癌的发病率逐年快速上升，尤其在沪、京、津及沿海地区，乳腺癌的发病率已高居女性恶性肿瘤发病率的第一、第二位。乳腺癌正成为人类健康的重大威胁。如何识别乳腺癌的高危人群，进一步降低乳腺癌的发病率，是摆在我们面前的一个难题。乳腺癌病因尚不明确，发病机制非常复杂。目前，普遍认为乳腺癌的发生是环境与遗传因素共同作用的结果。国内外学者对乳腺癌的流行病学进行了广泛的研究，认为体内高雌激素水平可促进乳腺癌的发生发展，而女性月经、生殖因素与体内雌激素的暴露水平密切相关。国内外有关月经、生殖因素与乳腺癌关系的研究进行了不少，但是研究的结论并不一致，这主要与社会经济状况、生活方式习俗、研究的人群种族以及研究的样本量等因素有关。除了环境因素，遗传因素也在乳腺癌的发生发展中起着重要作用。目前认为正常乳腺细胞经过遗传学改变的积累才能转变为癌细胞，癌症的发生是多阶段的，至少包括引发、促长和进展阶段。在乳腺癌引发及进展过程，不同个体对环境暴露的反应存在易感性。众所周知，高共显性基因BRCA1、BRCA2突变是乳腺癌的强危险因素，但BRCA1、BRCA2突变仅仅解释了5％左右的乳腺癌，目前认为大部分的乳腺癌易感性与常见的低共显性基因的遗传变异有关。因此，寻找与乳腺癌遗传易感性相关的常见低共显性基因功能性多态性位点是目前的一个研究热点。 本研究拟从月经和生育因素等方面探讨和验证南京市区女性乳腺癌的危险因素，为南京人群乳腺癌的预防及控制提供一定的依据。 [目的] 研究月经和生育等因素在南京人群乳腺癌患者与健康对照之间的差异，探讨和验证南京市区女性乳腺癌的危险因素，为乳腺癌的病因研究和有效的预防控制提供科学依据。 [方法]以医院为基础的病例-对照研究方法。选择经病理确诊的南京市区新发乳腺癌病例505例和年龄、地区频数匹配的524例南京社区人群对照。对两组人群进行月经、生殖等因素与乳腺癌关系的单因素和多因素的logistic回归分析，评价南京地区女性月经和生殖等因素与乳腺癌发病危险性的关系。 [结果] 1、月经因素与乳腺癌关系的单因素分析结果初潮年龄大对乳腺癌具有显著的保护作用，并且趋势X<'2>检验显示初潮年龄大对乳腺癌的保护作用具有显著的剂量效应关系(P<0.001)；在绝经妇女中，非自然方式绝经者患乳腺癌的风险是自然绝经者的10.12倍(95％CI=4.85-21.12)；单因素分析发现累计行经年数长能增加乳腺癌的发病风险，但是未达到统计学显著性；未发现绝经状态、自然绝经年龄与乳腺癌发病风险有关。 2、生殖因素与乳腺癌关系的单因素分析结果未发现活产史和母乳喂养史与乳腺癌患病风险的关联，但在有活产的人群中，首胎活产年龄大的个体更易患乳腺癌。与首胎活产年龄<23岁相比，首胎活产年龄>29的个体患乳腺癌的调整OR及95％CI为1.50(1.02-2.19)。此外，活产个数少的个体易患乳腺癌，随着活产个数的增加，乳腺癌患病风险呈现逐渐降低的趋势(P=0.005)，以活产个数为1者作为参照，活产个≥4的调整OR值及95％CI为0.48(0.26-0.88)。与无流产史者相比，流产2次、2次以上者乳腺癌的调整0R值及95％C1分别为1.71(1.19-2.48)和3.21(1.91-5.40)，并且随着流产次数的增加，乳腺塘的危险性与之呈现显著的剂量效应关系(P<0.001)。 3、肿瘤家族史与乳腺癌的单因素分析结果是否有乳腺癌家族史在病例组和对照组中的分布有显著性差异，病例组一级亲属有乳腺癌患病史的比例为3.5％，显著高于对照组(0.6％)，有一级亲属乳腺癌家族史者乳腺癌发病危险性增加了5.82倍(95％CI=1.97-23.61)。此外，有一级亲属非乳腺癌恶性肿瘤家族史也是乳腺癌的危险因素，一级亲属中患有非乳腺癌恶性肿瘤的个体患乳腺癌的风险是没有肿瘤家族史者的1.37倍(95％CI=1.03-1.83)。 4、多因素logistic回归分析结果多因素logistic回归分析结果显示，初潮年龄大和活产数多是乳腺癌的保护因素，0R值及95％CI分别为0.87(0.78-0.96)、0.76(0.61-0.94)；而流产次数多、有一级亲属乳腺癌家族史为乳腺癌的危险因素，OR值及95％C1分别为1.50(1.32-1.72)、5.78(1.66-20.18)。 5、按绝经状态分层分析的结果在绝经后组，初潮晚和活产数多为乳腺癌的保护因素，且趋势X<'2>检验均呈现显著的剂量效应关系(P<0.001和P=0.030)；而无母乳喂养史、首胎年龄大和流产次数多为乳腺癌的危险因素。在绝经前组中，仅有流产史是危险因素，且随着流产次数增多，危险性增大(P<0.001)。 6、乳腺癌主要危险因素的人群归因危险度百分比(Populationattributable risk percentage，PARP)估计本研究人群因暴露于活产数少这个危险因素所引起的乳腺癌占本研究人群全部乳腺癌的比例最高，为23.65％。非自然方式绝经和有流产史也有较高的人群归因危险度百分比，分别19.99％和19.90％。 [结论] 在具有特定经济、文化特征的南京地区，月经和生育等因素影响着乳腺癌的发生发展，在女性乳腺癌的发病过程中起重要作用。 第二部分环氧化酶2(COX-2)基因多态性与乳腺癌易感性关系的病例对照研究 环氧化酶(Cyclooxygenase，COX)是花生四烯酸代谢过程中前列腺素合成的限速酶。环氧化酶2(COX-2)过度表达能够促进雌激素合成、细胞增殖、抑制凋亡和促进新生血管生成。近年来研究发现，COX-2在乳腺癌中呈过度表达，对乳腺癌的病理进程起着重要的作用。COX-2的表达及其稳定性受基因启动子区和3’端非编码区的多种转录调控因子调控，因此，在这些调控区域内的多态性改变可能潜在地影响基因的表达从而改变个体对肿瘤的易感性。本研究通过应用流行病学研究方法和聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术来探讨COX-2基因多态对乳腺癌风险的影响。 [目的] 研究COX-2基因启动子区的两个多态(-1195G/A，-765G/C)和3’端非编码区的单核苷酸多态(8473C/T)三个位点的多态性在中国人群乳腺癌患者及健康对照中的分布，初步探讨各基因型与乳腺癌易感性的关系。 [方法]病例对照研究方法；选择经组织学确诊的615例新发乳腺癌病例和643例年龄和地区匹配的无肿瘤史的健康对照；通过PCR-RFLP的方法检测三个位点的基因型，采用盲法进行基因型的判读，随机选择10％(126个)的样本进行盲法复测。最后，我们成功获得601例(97.7％)乳腺癌病例和643例(100％)对照的三个多态性位点的所有基因型。比较病例对照组之间各个SNPs频率分布的差异及其单独或联合与乳腺癌患病风险的关系。用多元logistic回归模型计算各不同基因型人群患乳腺癌的风险(OR)及其95％可信区间(95％CI)。 [结果] 1、各位点基因型在乳腺癌病例与对照组中的分布COX-2-1195G/A、-765 G/C和8473CP/T三个多态性位点各基因型的频率在病例组和对照组中的分布无统计学显著性差异(P值分别为0.260、0.235和0.980)。 2、多因素logistic回归分析在调整了年龄、月经状态以及体质指数等因素后，COX-2-1195G/A、-765 G/C及8473C/T多态性单独与乳腺癌的发病危险性无关，但联合分析显示，携带3个以上突变等位基因可显著增加乳腺癌的患病风险。与携带0-3个突变等位基因者相比，携带3个以上突变等位基因者患乳腺癌的调整OR为1.36，95％CI为1.01-1.83。 3、分层分析以年龄、绝经状态、初潮年龄、首胎活产年龄、活产数、流产数以及是否有肿瘤家族史为分层因素，对COX-2-1195G/A、-765 G/C及8473C/T三个多态性位点与乳腺癌关系进行进一步的分析。结果显示，按不同因素分层后，均未发现有统计学意义的差异。 4、单倍型分析单倍型A<,-1195>G<,-765>T<,8473>在病例组的频率为37.03％，显著高于对照组(33.81％)(P=0.045)。与常见的单倍型G<,-1195>G<,-765>T<,8473>相比，单倍型A<,-1195>G<,-765>T<,8473>可以显著提高个体患乳腺癌的风险，OR值及95％CI为1.20(1.01-1.43)。 [结论]COX-2多态性位点变异可能联合地与乳腺癌的发生发展有关，尚需要功能学研究或其他种族人群的大样本研究进一步验证。

目录

声明

摘要

序言

第一部分南京地区月经和生殖因素与乳腺癌关系的病例对照研究

前言

材料与方法

结果

讨论

第二部分环氧化酶2(COX-2)基因多态性与乳腺癌易感性关系的病例对照研究

前言

材料和方法

结果

讨论

小结

参考文献

附录

致谢

综述