FAS(L)单核苷酸多态与淋巴瘤易感及预后关系研究

摘要

FAS/FASL系统信号通路在细胞凋亡中具有重要的生物学效应。FAS分布在许多不同类型细胞表面参与细胞凋亡信号传导，当它的天然配体FASL接受其传导的细胞凋亡的信号时，会启动其死亡信号产生级联反应，最终导致细胞凋亡。FAS/FASL基因启动子区上的多态可通过影响转录因子的结合进而影响基因的表达，而当FAS表达减少或FASL表达增加时，可能会促进肿瘤的发生或发展。近年来，出现了一些有关FAS/FASL基因启动子区上FAS-1377G/A, FAS-670A/G和FASL-844T/C这三个单核苷酸多态（SNP）与肿瘤的易感性及预后关系的研究，但是研究结果却不一致，这可能与所选择的人群不同或肿瘤不同有关，目前尚未有FAS(L)基因SNPs与淋巴瘤易感性及预后相关性的研究报道。
　　FAS(L)基因SNPs在不同人群中的分布频率不同，我们收集到华南地区无肿瘤病史、无血缘关系的健康人外周血标本667份，采用聚合酶链式反应—限制性酶切片段长度多态性（PCR-RFLP）方法检测FAS和FASL基因启动子区多态基因型，卡方（Χ2）检验比较不同人群间等位基因频率分布差异。结果显示华南地区人群FAS-1377G、FAS-670A和FASL-844 T等位基因分布频率分别为48.61％、59.03%和27.67%。三个多态位点基因型分布均符合哈迪-温伯格定律（Hardy-Weinberg）。FAS-1377G/A等位基因频率与不同国家及中国不同地区人群均存在显著性差异，FASL-844T/C等位基因频率与印度、埃及、伊朗和突尼斯人群有显著性差异（P＜0.05），而与其它国家和地区人群无显著差异，FAS-670A/G在各国家和地区间均未发现显著差异。
　　淋巴瘤是一种起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，发病率和死亡率居高不下且近年来发病趋于年轻化。我们选择并收集到了271例淋巴瘤（HL）患者外周血标本进行淋巴瘤易感性研究。从我们收集到的华南地区健康外周血中选择271例与淋巴瘤患者年龄性别匹配的做对照，运用非条件logistic regression统计学方法分析FAS/FASL基因启动子区SNPs与各类型淋巴瘤易感性的关系。结果发现FAS-670A/G能够显著影响B细胞型淋巴瘤的易感性，携带A等位基因（包括AA和GA基因型）人群发病风险是携带GG基因型人群的2倍（OR=2.126，95%CI=1.165-3.877；P=0.012），患弥漫大B型淋巴瘤的发病风险亦增加2.3倍（OR=2.349，95%CI=1.204-4.583；P=0.01）。在女性人群中，与携带FAS-844(CC+TC)基因型人群相比，携带FASL-844TT基因型人群DLBCL的易感性会增加（OR=2.890，95%CI=1.018-8.197,P=0.039）。而FAS-1377G/A暂未发现与淋巴瘤的易感性的关系（P＞0.05）。
　　我们在淋巴瘤患者中选择了127位具有完整的临床及预后资料的DLBCL初治患者进行预后分析。采用Cox-regression方法和Kaplan-Meier生存曲线分析FAS-1377G/A,FAS-670A/G和FASL-844T/C与DLBCL患者的疗效与生存等的关系。结果显示在类似方案治疗下，FAS-670A/G能影响DLBCL患者的疗效，FAS-670A能显著增加患者的缓解率（OR=0.241,95%CI=0.058-0.996,P=0.037）。生存分析发现，携带FAS-670GG基因型DLBCL患者相比，携带FAS-670A等位基因能减少患者的无进展生存期时间（HR=1.637,95%CI=1.019-2.630,P=0.042）。单个SNP对DLBCL患者总生存均没有显著性影响；但同时携带FAS-1377A/A和FASL-844C/C基因型的DLBCL患者比不携带两者的任何之一的DLBCL患者的总生存更差（HR=3.366，95%CI=1.145-9.894，P=0.027）。
　　综上所述，在华南地区人群中存在FAS-1377G/A、FAS-670A/G和FASL-844C/T多态性，并且在不同人群中FAS-1377G/A和FASL-844T/C基因分布频率存在着显著性差异；FAS-670A/G能够显著影响增加DLBCL的易感性、疗效和无进展生存，而FAS-1377G/A和FASL-844T/C的联合作用能显著影响DLBCL患者的总生存。提示三个SNPs可以作为DLBCL易感或预后的指示因子，应用于淋巴瘤的预防和个性化治疗。本文还需要进一步扩大样本量进行验证。

目录

声明

第一章 序言

1.1研究背景

1.2研究目的、意义

1.3研究内容

1.4研究路线

第二章 材料和方法

2.1实验材料

2.2实验方法

第三章 华南地区人群FAS/FASL基因单核苷酸多态性的研究

3.1前言

3.2结果

3.3讨论

第四章 FAS/FASL基因单核苷酸多态性与淋巴瘤易感关系

4.1前言

4.2结果

4.3讨论

第五章 FAS/FASL基因单核甘酸多态性与淋巴瘤预后的关系

5.1前言

5.2结果

5.3讨论

结论与展望

参考文献

英文缩略词

论文成果

致谢