DUSP6在肝细胞肝癌中的表达及其与MAPK信号通路、临床病理学特征和预后相关性研究

摘要

目的：探讨DUSP6在肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)中的表达及其与MAPK信号通路、临床病理学特征和预后相关性。
　　方法：1)305例HCC组织芯片，免疫组化EnVision法检测DUSP6，p-ERK，p-JNK，p-P38α，CyclinD1和Ki-67表达，将以上结果进行统计学相关性分析。2)将DUSP6表达结果同临床病理学特征及术后随访资料进行统计学相关性及预后生存分析。
　　结果：1)HCCB肿瘤组织、癌旁组织和正常肝组织DUSP6表达存在显著性差异(P<0.001)：p-ERK，p-JNK和Ki-67肿瘤组织与癌旁组织表达存在显著性差异(P<0.001)：p-P38α和CyclinD1肿瘤组织与癌旁组织表达没有显著性差异(P=0.271，P=0.828)。Spearman相关性分析，在HCC肿瘤组织中DUSP6和P-ERK的表达呈显著正相关(r=0.179，P<0.01)，DUSP6和P-JNK的表达无显著相关性(r=0.074，P>0.05)，DUSP6和p-P38α的表达无显著相关性(r=0.095，P>0.05)，DUSP6和CyclinD1的表达呈显著正相关(r=0.213，P<0.01)，DUSP6和Ki-67的表达呈显著正相关(r=0.137，P<0.05)。2)不同DUSP6肿瘤组织表达分组间临床病理学特征均未见显著性差异(P>0.05)：而相对癌旁DUSP6肿瘤组织表达分组间，患者有乙肝和肝硬化病史者不同分组间均存在显著性差异(P<0.05)，而其它临床病理学特征均未见显著性差异(P>0.05)。Kaplan-Meier生存曲线分析，不同DUSP6肿瘤组织表达分组间总体生存率(P=0.505)及无瘤生存率(P=0.057)没有显著差异；相对癌旁DUSP6肿瘤组织表达分组间总体生存率(P=0.504)没有显著差异，而无瘤生存率(P=0.004)存在显著性差异。单因素生存分析，肿瘤大小，肿瘤数目，癌栓，肿瘤病理学分级，TNM分期与总体生存率和无瘤生存率均具有显著相关性(P<0.05)，而血AFP值只与总体生存率呈显著相关性(P<0.05)，肿瘤细胞DUSP6表达和相对癌旁肿瘤细胞DUSP6表达只与无瘤生存率呈显著相关性(P<0.05)。多因素Cox回归模型生存分析，肿瘤大小和肿瘤病理学分级为总体生存率的独立预后风险因素(P<0.001；P=0.006)；肿瘤大小、肿瘤数目和相对癌旁肿瘤细胞DUSP6表达为无瘤生存率的独立预后风险因素(P<0.001；P=0.039；P=0.006)。
　　结论：1)DUSP6在HCC中肿瘤组织较癌旁组织和正常肝组织表达上调，说明HCC发生发展过程中DUSP6可能为逐渐上调表达过程。p-ERK和p-JNK在HCC肿瘤组织较癌旁组织表达明显上调而p-P38α肿瘤组织较癌旁组织表达没有显著性差异，说明MAPK信号通路中p-ERK和p-JNK上调表达与HCC的发生发展有关，而P38α可能与HCC的发生发展无关；CyclinD1在HCC肿瘤组织较癌旁组织表达没有显著性差异，说明其与HCC的发生发展可能无关；Ki一67肿瘤组织较癌旁组织平均细胞增殖指数明显增加，说明HCC肿瘤细胞增殖活性较癌旁肝硬化组织或正常肝组织明显增加。DUSP6和p-ERK的表达呈显著正相关而DUSP6与p-JNK或p-P38α的表达均无显著相关性，提示DUSP6对p-ERK上调表达起负反馈调节作用。DUSP6和CyclinD1的表达呈显著正相关提示两者关系较为密切，具体关系有待进一步研究；DUSP6和Ki一67的表达呈显著正相关，可能由于ERK信号通路激活导致细胞增殖活性活性升高。2)HBV感染或肝硬化形成与DUSP6表达可能存在一定相关性；相对癌旁DUSP6高表达HCC患者术后更易复发；相对癌旁肿瘤组织DUSP6表达可以作为HCC术后复发风险最佳预测指标；DUSP6作为HCC术后辅助治疗靶点具有一定前景。