利福霉素S衍生物的合成与表征

摘要

利福霉素作为抗生素的一大类有着独特而广谱的抗菌活性，对结核杆菌、麻风杆菌、链球菌、肺炎球菌等革兰氏阳性细菌，特别是耐药性金黄色葡萄球菌有很强作用，并对某些革兰氏阴性菌也有效。自20世纪80年代中期以来，过去已经被控制的传染病结核病再次肆虐横行，多重耐药性结核病增长趋势明显。近年来，Cumbre公司通过对细菌耐药性研究成功设计出一系列C-3位吗啉基取代和C-25位氨基甲酸酯结构修饰的利福霉素化合物，并申请了美国专利。这些化合物对革兰阴性菌具有较好的抗菌活性，并可降低细菌的耐药性。但是美国专利仅仅提供这些衍生物的结构，却对具体的合成路线进行了保护未予公开。
　　本论文以其中3个抗细菌耐药活性较高的化合物（命名为YY-a、YY-b、YY-c）为例进行合成路线的开发与优化，由天然廉价的利福霉素S作为起始原料，分别经七步合成目标化合物YY-a（液相纯度99.1％）、十三步合成目标化合物YY-b(液相纯度99.1％)、十步合成目标化合物YY-c(液相纯度97.9％)，总收率分别为18.8％、6.3％、8.1％，并且对所有中间体和终产品都进行了核磁共振氢谱(1H NMR)或液相质谱(LC-MS)的表征。在合成中间体2-1的方法中优化出用1，4-二氧六环做溶剂、吗啡啉做碱的最优条件;在引入C-25位的修饰的氨基甲酸酯基团的合成策略上筛选出羰基咪唑季铵盐与相对应胺亲核取代的最优方法;在合成目标化合物YY-b所需的关键中间体2-12的方法中筛选出三乙胺作碱、丙炔醇作反应物的最优关环条件;在合成目标化合物YY-c的策略中筛选出中间体2-5与丙炔胺先反应再关环的方法，收率和反应均达到最优化。

目录

声明

摘要

1 前言

1．1 抗生素概述

1．1．1 抗生素的概念和用途

1．1．2 抗生素的种类

1．2 结核病及利福霉素类抗生素概述

1．2．1 结核病概述

1．2．2 利福霉素抗生素概述

1．3 利福霉素类化合物的构效关系及最新进展

1．3．1 C-3位的构效关系与结构修饰进展

1．3．2 C-4位的化学结构修饰与构效关系

1．3．3 利福霉素C-3／C-4位环合衍生物

1．3．4 利福霉素C-11衍生物

1．3．5 安莎桥构效关系

1．4 立题依据和研究内容

1．4．1 立题依据

1．4．2 研究内容

2 材料与方法

2．1 实验材料

2．1．1 主要实验试剂

2．1．2 实验仪器

2．2 实验内容

2．2．1 目标化合物的路线设计

2．2．2 所有合成化合物汇总

2．2．3 目标化合物及其中间体的合成

2．2．4 高效液相色谱-质谱(LC-MS)分析方法

3 结果与讨论

3．1 实验结果及目标化合物、中间体的结构表征

3．2 目标化合物及中间体的合成策略选择及优化讨论

3．2．1 中间体2-1的合成优化讨论

3．2．2 中间体2-2的保护策略讨论

3．2．3 中间体2-3的合成讨论

3．2．4 氨基甲酸酯基团的引入策略

3．2．5 中间体2-12的合成策略讨论

3．2．6 目标化合物YY-c的合成策略讨论

4 结论

5 展望

参考文献

7 攻读硕士学位期间发表论文情况

致谢

附图

英文缩略词