多组分反应构建吡咯香豆素衍生物及广谱杀菌剂啶氧菌酯的合成研究

摘要

本文的研究主要围绕多组分反应策略高效构建一系列结构新颖的吡咯香豆素衍生物，以及广谱杀菌剂啶氧菌酯的合成研究来展开。具体内容分为如下两个部分:
　　第一部分:多组分反应构建吡咯香豆素衍生物
　　香豆素及其衍生物是一类具有抗真菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤以及抗氧化等广泛生物活性的化合物，同时吡咯环是天然化合物和合成药物中的核心结构单元。多组分反应能够高效快速构建多官能团化、结构多样化的小分子化合物库，进而可以用于筛选具有药理活性的先导化合物。本部分内容主要利用多组分反应策略将吡咯环引入香豆素母核，合成了一系列吡咯香豆素衍生物，以丰富香豆素衍生物的种类，并对部分化合物进行了抗肿瘤活性的初步评价。主要包括以下内容:
　　第一章按照底物类型的不同对多组分反应在构建吡咯环衍生物中的应用进行了综述。
　　第二章研究了以β-氨基肉桂酸酯、芳基乙二醛水合物、以及4-羟基香豆素为底物，在三乙烯二胺(DABCO)催化下，实现了三组分多米诺反应高效构建3-吡咯-4-羟基香豆素衍生物的新方法。该方法具有反应条件温和，反应时间短，底物适用范围广等优点。并用MTT法测试了该类化合物对A-549肿瘤细胞的体外抗增殖活性。遗憾的是，大多数化合物对上述肿瘤细胞株没有抑制活性。
　　第三章研究了4-氨基香豆素、芳基乙二醛水合物、以及胺或者1，3-二羰基化合物为原料，以多组分反应策略高效构建4(1H)-吡咯[4，3-b]色酮香豆素衍生物的新方法。该方法具有操作简单，反应时间短，分离纯化简单，原子利用率以及收率高等优点。MTT法活性测试表明该类化合物对人乳腺癌细胞MCF-7和人肺癌细胞H446具有中等的体外抑制增殖作用，其中化合物8g、8n、8q对MCF-7和H446细胞均具有较好的抑制活性，具备进一步研究价值。
　　第四章研究了以对甲苯磺酸(p-TSA)为催化剂，通过3-氨基香豆素和芳基乙二醛水合物的多米诺反应合成了两类具有不同取代类型的4（3H)-吡咯[3,4-b]色酮香豆素衍生物。甲苯和乙醇作为溶剂在选择性生成不同取代类型的吡咯香豆素衍生物过程中起到了重要作用。新方法操作简便高效，反应收率较高，后处理简单，无需用到水相后处理和柱层析等纯化操作。并用MTT法对所合成的部分化合物进行了体外抗肿瘤活性测试，结果表明化合物12对人肺癌细胞A-549没有活性，而化合物13对人肺癌细胞A-549具有一定的抑制活性。
　　第二部分:广谱杀菌剂啶氧菌酯的合成研究
　　啶氧菌酯作为一种新型的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，具备高效、低毒、良好的环境兼容性等特点，具有广阔的市场前景。第五章在综述啶氧菌酯的主要工艺路线的基础上简评了各路线的优缺点，然后展开了啶氧菌酯的合成工艺研究，即以3-异色酮14为原料，在三氟化硼乙醚(BF3·OEt2)催化下与原甲酸三甲酯反应得到E构型的甲氧基丙烯酸内酯15，再以SOCl2进行氯代开环，与甲醇酯化得到(2E)-3-甲氧基-2-(2'-氯代甲基)苯基-2-丙烯酸甲酯16，最后与2-羟基-6-三氟甲基吡啶21亲核取代合成啶氧菌酯。相比已有路线，以原甲酸三甲酯/三氟化硼乙醚体系一步完成甲酰化和甲基化的转变，使得工艺路线短、收率高，且避免了低沸点试剂（甲酸甲酯）及剧毒甲基化试剂（硫酸二甲酯）的使用。

目录

声明

致谢

摘要

缩略词简表(Abbreviations)

第一章 绪论

1．1 引言

1．2 多组分反应在吡咯及其衍生物合成中的研究进展

1．2．1 基于1，3-二羰基化合物

1．2．2 基于邻二羰基化合物

1．2．3 基于邻二羟基化合物和α-羟基酮

1．2．4 基于炔烃

1．2．5 基于硝基烯烃和硝基烷烃

1．2．6 基于异腈

1．2．7 基于具有活性亚甲基的腈类化合物

1．3 本课题的立题依据、创新点及主要研究内容

第二章 有机碱催化的三组分反应合成3-吡咯-4-羟基香豆素衍生物

2．1 前言

2．2 课题的提出

2．3 结果与讨论

2．3．1 合成条件的优化

2．3．2 反应底物的拓展

2．3．3 可能的反应机理

2．4 生物活性测试结果与讨论

2．5 实验部分

2．5．1 实验仪器和试剂

2．5．2 实验过程

2．5．3 生物活性实验

2．6 化合物结构表征

2．7 本章小结

第三章 多组分反应构建4(1H)-吡咯[4，3-b]色酮香豆素衍生物

3．1 前言

3．2 4(1H)-吡咯[4，3-b]色酮香豆素衍生物合成研究进展

3．3 以芳胺或者1，3-二羰基为亲核试剂构建4(1H)-吡咯[4，3-b]色酮香豆索衍生物

3．3．1 课题的提出

3．3．2 以芳胺为亲核试剂构建4(1H)-吡咯[4，3-b]色酮香豆素衍生物

3．3．3 以1，3-二羰基化合物为亲核试剂构建4(1H)-吡咯[4，3-b]色酮香豆素衍生物

3．3．4 可能的反应机理

3．4 实验部分

3．4．1 实验仪器和试剂

3．4．2 实验过程

3．4．3 生物活性实验

3．5 化合物结构表征

3．6 本章小结

第四章 多米诺反应合成4(3H)-吡咯[3，4-b]色酮香豆素衍生物

4．1 前言

4．2 4(3H)-吡咯[3，4-b]色酮香豆索衍生物合成研究进展

4．3 课题的提出

4．4 结果与讨论

4．4．1 合成条件的优化

4．4．2 反应底物拓展

4．4．3 可能的反应机理

4．4．4 生物活性测试结果与讨论

4．5 实验部分

4．5．1 实验仪器和试剂

4．5．2 实验过程

4．5．3 生物活性实验

4．6 化合物结构表征

4．7 本章总结

第五章 啶氧菌酯的合成研究

5．1 啶氧菌酯的简介

5．2 啶氧菌酯的合成方法概述

5．3 本课题的立题依据和研究内容

5．4 啶氧菌酯工艺路线的确定

5．5 结果与讨论

5．5．1 4-(α-甲氧基)甲基-2H-吡喃-3(4H)-酮的合成

5．5．2(2E)-3-甲氧基-2-(2’-氮甲基)苯基-2-丙烯酸甲酯的合成

5．5．3 啶氧菌酯的合成

5．6．实验部分

5．6．1 实验仪器和试剂

5．6．2 实验过程

5．7 化合物的表征

5．8 本章小结

全文总结与展望

参考文献

附图

博士攻读期间发表的论文