药物酶促方法衍生化与光学纯药物及高分子前药的制备

摘要

酶促合成方法具有选择性高、反应条件温和等优点，使其在药物及其衍生物的合成中已受到越来越多的关注，具有很好的应用前景。本论文发展了非水介质中酶促选择性合成核苷类药物、非甾体抗炎药等药物衍生物的方法。 论文发展了非水介质中含多羟基药物衍生物的酶促选择性合成方法。研究了阿糖胞苷、利巴韦林、肌苷三种核苷类药物和愈创甘油醚一种祛痰药物分别与四种具有不同链长的二酸二乙烯酯(C4，C6，C9，C10)以及八种长链脂肪酸乙烯酯(C8，C10，C12，C14，C16，C18，C18：1，C18：2)的酶促反应，合成了新型的可聚合药物衍生物19种及脂溶性的长链脂肪酸酯衍生物24种。同时考察酶源、反应介质、溶剂含水量、反应时间等各种因素对酶促酰化反应产率和选择性的影响。反应具有条件温和、选择性高、产率好等特点。 论文研究了阿糖胞苷可聚合衍生物的可控制选择性合成。在丙酮中由固定化CAL-B脂肪酶催化的阿糖胞苷与二酸二乙烯酯的反应，选择性地发生在阿糖胞苷糖环的伯羟基位置，并且CAL-B脂肪酶表现出很好的催化活性，反应的产率较高；在吡啶中通过枯草杆菌蛋白酶催化的阿糖胞苷与二酸二乙烯酯的反应，可以得到在嘧啶环氨基和糖环的羟基上发生酰化反应的产物的混合物；化学法制备得到在嘧啶环的氨基上发生酰化的阿糖胞苷乙烯酯衍生物。通过改变溶剂等条件实现了在阿糖胞苷不同位置发生反应的选择性控制。 论文发展了非水介质中含羧基药物衍生物的酶促选择性合成方法。研究三种水溶性较差的非甾体抗炎药酮洛芬、吲哚美辛、依托度酸的乙烯酯分别与不同的糖及糖醇(甘露醇，葡萄糖，甘露糖，半乳糖，乳糖，麦芽糖，蔗糖)的酶促酰化反应，制备一系列水溶性得到较大提高的非甾体抗炎药的含糖衍生物¨种；并对酮洛芬含糖衍生物的酶促合成条件、水溶性、体外释放、体内药效等性质作了研究，结果表明6-O-酮洛芬葡萄糖酯的具有很好的水溶性和镇痛解热活性。 论文建立了酶促-化学方法制备酮洛芬光学纯高分子前药以及利巴韦林高分子前药的方法。通过酶促方法制备得到可聚合的S-酮洛芬乙烯酯，利巴韦林乙烯酯，进而通过自由基聚合得到17种酮洛芬高分子前药和利巴韦林高分子前药。产物通过IR、NMR和GPC对产物进行表征，结果表明酮洛芬乙烯酯与甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈、丙烯酰胺的共聚均可得到较高的分子量；此外对聚合反应条件进行了优化，结果表明当酮洛芬乙烯酯与甲基丙烯酸甲酯的摩尔比为1/2，引发剂含量为w=0.02时的本体聚合可以得到较高的结果。

目录

文摘

英文文摘

第一章绪论

第二章酶促方法在药物合成中的研究现状

2.1酶促区域选择性合成各类药物衍生物

2.2立体选择性生物催化手性药物中间体的合成

2.3 2-芳基丙酸非甾体抗炎药的酶促拆分

参考文献

第三章可聚合核苷类药物衍生物的选择性酶促合成

3.1引言

3.2实验部分

3.3可聚合利巴韦林衍生物的区域选择性酶促合成

3.4可聚合阿糖胞苷衍生物的选择性酶促合成

3.5可聚合肌苷衍生物的区域选择性酶促合成

3.6可聚合愈创甘油醚衍生物的区域选择性酶促合成

3.7小结

参考文献

第四章脂溶性核苷类药物衍生物的酶促合成

4.1引言

4.2实验部分

4.3脂溶性利巴韦林衍生物的酶促合成

4.4脂溶性肌苷衍生物的酶促合成

4.5脂溶性愈创甘油醚衍生物的酶促合成

4.5小结

参考文献

第五章水溶性含糖非甾体抗炎药衍生物的酶促合成

第六章光学纯酮洛芬乙烯酯及高分子前药的制备

第七章总结与展望

攻读博士学位期间发表的论文

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