酒石酸唑吡坦双脉冲控释微丸的研制

摘要

失眠是一种常见的生理、心理疾患，长期失眠会影响人的正常生活和工作，甚至造成严重的意外事故。多年的临床使用证明，酒石酸唑吡坦是一个可作为首选药物的安眠药，但市售的普通制剂及迟滞制剂存在睡眠时间维持不够；对半夜觉醒型患者疗效不佳以及存在残留效应等问题，阻碍了进一步的临床应用。
　　 随着时辰药理及制剂学的研究进展，出现了新一代释药系统(脉冲制剂)，脉冲制剂的出现实现了对某些具有节律性特征疾病的适时适量给药，如果依据失眠患者入睡难、半夜易觉醒的疾病特征以及人体睡眠的生理特点开发唑吡坦脉冲制剂无疑将具有广阔的应用前景。
　　 在综合分析失眠症、失眠症治疗药物、脉冲制剂研究进展的基础上，本文进行了低剂量酒石酸唑吡坦双脉冲控释微丸的研发，通过在控释包衣的爆破型载药丸芯上加载含药层来实现药物的双脉冲释放，用第一脉冲释药帮助失眠患者快速入睡，用第二脉冲释药解决半夜觉醒问题，两个脉冲释药之间存在一个合理的释药间隔(迟滞时间)，使得药物仅在需要的时候进行释放，从而降低制剂总剂量，缓解残留效应，期望为失眠患者提供更好的针对性治疗方案。
　　 通过对常规制丸方式的综合分析与评价，在微丸的制备方式上，我们选择了挤出滚圆和流化床联合使用的工艺路线。
　　 课题的基本研制内容包括：①均匀设计法筛选挤出滚圆制备爆破型载药丸芯的处方、工艺；②依次用流化床技术对载药丸芯进行光洁化处理(羟丙甲纤维素Pharmacoat606+乳糖)、控释层包衣(乙基纤维素水分散体surelease)、含药层加载、薄膜包衣(Pharmacoat606)等操作；③进行三批重复性实验，对筛选优化后的处方工艺进行验证；④观察样品在Beagle犬体内的药动学表现，考察制剂的药动学特性；⑤建立酒石酸唑吡坦双脉冲控释微丸的体外评价体系；⑥在传统图形法的基础上，发展了平均斜率法，以便更加准确描述脉冲制剂的释放特征，并对此方法的应用在本课题的研究中进行了初步探讨；⑦建立分步取样法，实现脉冲制剂释药过程中的针对性密集取样。
　　 本文研究结果表明，50％用量的交联羧甲基纤维素钠是最合适的爆破型载药丸芯崩解剂；当丸芯光洁化处理增重6.00％，控释层包衣增重22.00％，薄膜包衣增重2.00％时，所制得的双脉冲微丸释放不受pH值的影响，第一脉冲剂量约在30min内释放完全，迟滞时间约150min，第二脉冲剂量约在迟滞时间之后的45min内释放完全：优化后的处方工艺重现性良好；双脉冲微丸在Beagle犬体内具有良好的双脉冲释放特性、体内外相关性以及优于普通制剂的生物利用度，其药动学特性与两次间隔给药类似；研究中所制订的体外评价体系可以充分反应制剂研究过程中处方工艺的调整变化过程。
　　 总而言之，本课题所研发的酒石酸唑吡坦双脉冲控释徼丸，处方工艺稳定可靠，重现性好，产品质量稳定，在beagle犬体内具有良好的双脉冲释放特性，所制定的体外评价体系可切实反应制剂的质量；有着将其开发成可应用于临床，能给患者提供更具个性化及针对性给药的唑吡坦新剂型的应用价值；文中所提出的平均斜率法和分步取样法，可以为其他脉冲制剂的研发提供一个新的参考。

目录

文摘

英文文摘

声明

致谢

1.前言

1.1. 脉冲制剂简介

1.2. 失眠现状简介

1.3. 镇静催眠类药物的研究进展

1.3.1.第一代镇静催眠药：

1.3.2.第二代镇静催眠药

1.3.3.第三代镇静催眠药

1.4. 课题研究目的与重点

2.试验仪器和材料

3.制剂质量体外评价体系的研究与制定

3.1. 试验方法

3.1.1.膨胀度的测定

3.1.2.含量的测定

3.1.3.体外释放度测定

3.2. 试验结果与讨论

3.2.1.含量测定方法

3.2.2.体外释放度测定方法的建立

小结：

4.制剂研究前的准备工作

4.1. 剂量设计

4.2. 微丸制备方法比较与选择

4.3. 双脉冲控释徼丸模型的设计

4.4. 制备工艺路线设计

4.5. 流化床工艺参数的调节

4.5.1.参数调节总则

4.5.2.包衣温度的调节

4.5.3.喷枪雾化压力的调节

4.5.4.包衣液流速的调节

4.6. 双脉冲微丸释药特征描述方法的建立

4.7. 徼丸包衣增重质量百分数计算方法的选择

小结

5.双脉冲控释微丸的制备及溶出度影响因素的考察

5.1. 试验方法

5.1.1.载药丸芯的制备

5.1.2.光洁化丸芯的制备

5.1.3.光洁化处理对载药丸芯溶出度的影响

5.1.4.单脉冲微丸的制备

5.1.5.光洁化包衣增重量的确定

5.1.6.控释层包衣对单脉冲微丸溶出度的影响及包衣增重量的确定

5.1.7.双脉冲素丸的制备

5.1.8.含药层的加载对单脉冲微丸溶出度的影响

5.1.9.含药层加载过程中药物损耗率以及载药均匀度的考察

5.1.10.双脉冲微丸的制备

5.1.11.薄膜包衣对双脉冲微丸溶出度的影响

5.1.12.微丸粒径对双脉冲微丸溶出度的影响

5.1.13.溶出介质对双脉冲微丸溶出度的影响

5.1.14.微丸的形态学变化研究

5.1.15.最佳处方工艺的确定以及处方工艺的重现性研究

5.1.16.微丸制备量与得率的研究

5.2. 试验结果与讨论

5.2.1.载药丸芯崩解剂种类与用量的筛选和优化

5.2.2.载药丸芯工艺的优化

5.2.3.光洁化处理对载药丸芯溶出度的影响

5.2.4.光洁化包衣增重质量百分数的确定

5.2.5.控释层包衣对单脉冲控释微丸溶出度的影响

5.2.6.含药层的加载对单脉冲控释微丸溶出度的影响

5.2.7.含药层的加载过程中物料的损耗率

5.2.8.含药层的加载过程中的载药均匀度

5.2.9.薄膜包衣对双脉冲素丸溶出度的影响

5.2.10.微丸的粒径对释药的影响

5.2.11.不同的溶出介质对微丸释放度的影响

5.2.12.微丸的形态学研究

5.2.13.各个流化床操作过程中流化床工艺参数的记录结果

5.2.14.处方工艺的重现性研究

5.2.15.微丸的制备量与得率

小结

6.释药机制及其释放动力学的研究

6.1. 释药机制：

6.2. 释放动力学研究

小结

7.双脉冲制剂在Beagle犬体内的药动学表现

7.1. Beagle犬服用受试制剂与参比制剂的血浓情况

7.2. 隔室模型拟合及相关药动学参数

7.3. 相对生物利用度计算

7.4. 体内外相关性考察

小结

全文总结与讨论

参考文献

8.综述：脉冲释药系统研究进展

作者简介